国際共同及び国内第Ⅲ相試験3試験日本人集団の併合解析 | ザビセフタ

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開発の経緯

作用機序及びアビバクタムのβ‐ラクタマーゼ阻害作用

効能又は効果・用法及び用量

薬剤調製方法

有効性・安全性

臨床試験

臨床試験及び併合解析

〈複雑性腹腔内感染症〉海外第Ⅲ相試験（D4280C00001/5試験：RECLAIM試験）（海外データ）

〈複雑性腹腔内感染症〉海外第Ⅲ相試験（D4280C00018試験：RECLAIM3試験）（海外データ）

〈複雑性腹腔内感染症〉国内第Ⅲ相試験（C3591036試験）

〈複雑性尿路感染症〉国際共同第Ⅲ相試験（D4280C00002/4試験：RECAPTURE試験）（日本人含む海外データ）

〈院内肺炎（人工呼吸器関連肺炎を含む）〉国際共同第Ⅲ相試験（D4281C00001試験：REPROVE試験）（日本人含む海外データ）

〈セフタジジム耐性グラム陰性菌による複雑性尿路感染症または複雑性腹腔内感染症〉海外第Ⅲ相試験（D4280C00006試験：REPRISE試験）（海外データ）

［併合解析（敗血症）］海外及び国際共同第Ⅲ相試験5試験の併合解析（サブグループ解析）

［併合解析（敗血症）］国際共同及び国内第Ⅲ相試験3試験日本人集団の併合解析（サブグループ解析）

安全性

副作用関連情報

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［併合解析（敗血症）］国際共同及び国内第Ⅲ相試験3試験日本人集団の併合解析（サブグループ解析）¹⁾

3試験：国際共同第Ⅲ相試験（RECAPTURE、REPROVE試験）、国内第Ⅲ相試験（C3591036試験）

1）社内資料：第Ⅲ相試験併合解析［敗血症］（承認時評価資料）

本解析には一部承認外の菌種が検出された患者のデータが含まれていますが、承認時評価資料のため掲載します。

国際共同及び国内第Ⅲ相試験3試験日本人集団の併合解析は、治験実施計画書・統計解析計画書で計画した解析ではないものの、本邦での製造販売承認申請にあたって実施し、承認審査の過程で評価を受けたため結果を記載する。

試験概要

【目的】
敗血症に対するザビセフタの臨床的有効性及び安全性を検討する。

【対象】
国際共同及び国内第Ⅲ相試験3試験^＊1に含まれた治験参加者のうち、敗血症患者集団^＊2及び敗血症患者集団に準ずる定義とした敗血症評価可能患者集団に該当した日本人の治験参加者

国際共同第Ⅲ相試験（RECAPTURE、REPROVE試験）、国内第Ⅲ相試験（C3591036試験）

国内第Ⅲ相試験（C3591036試験）における敗血症の基準を満たす患者

【方法】

RECAPTURE試験、REPROVE試験、C3591036試験に準ずる。

【評価項目】
＜有効性評価項目＞
■ 日本人敗血症患者集団

EOT、TOC、LFU時点の臨床効果（治癒数）

EOT、TOC、LFU時点の患者ごとの微生物学的効果（有効数）

EOT、TOC、LFU時点の原因菌別の微生物学的効果（有効数）

■ 日本人敗血症評価可能患者集団

EOT、TOC、LFU時点の臨床効果（治癒数）

TOC時点の原因菌別の臨床効果（治癒数）

EOT、TOC、LFU時点の患者ごとの微生物学的効果（有効数）

TOC時点の原因菌別の微生物学的効果（有効数）

＜安全性評価項目＞
敗血症患者集団及び敗血症評価可能患者集団の最終来院時点までの有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、心電図及び身体学的検査

【判定基準】

RECAPTURE試験、REPROVE試験、C3591036試験に準ずる。

【解析対象集団】
■日本人敗血症患者集団

TOC^a時点のeME集団^bの部分集団としてベースライン時に以下の基準に該当する集団を解析対象とした。

ザビセフタ投与（メトロニダゾール併用）2例（複雑性腹腔内感染症患者）

■日本人敗血症評価可能患者集団

TOC^a時点のeME集団^bの部分集団として以下の基準に該当する集団を解析対象とした。

ザビセフタ投与（メトロニダゾール併用を含む）7例（複雑性腹腔内感染症患者1例、複雑性尿路感染症患者6例）

対照薬群3例（複雑性尿路感染症患者3例）

a TOC（test-of-cure：治癒判定）

b eME集団：CE集団（対象疾患に適切に診断され、各試験で規定された投与期間、治験実施計画書からの逸脱、臨床効果などの追加基準を満たす全ての治験参加者で、治験薬に反応しないと考えられる特定の細菌種に感染した治験参加者は除外）の部分集団で治験薬に対する感受性の有無を問わず、ベースライン時の培養で原因菌が1種類以上分離された全ての治験参加者と定義した。

【解析計画】
日本人が含まれる国際共同第Ⅲ相試験（RECAPTURE、REPROVE試験）及び国内第Ⅲ相試験（C3591036試験）を併合し、敗血症患者集団及び敗血症評価可能患者集団における日本人集団の有効性評価及び安全性評価の関する部分集団解析を記述的に行った。

患者背景

日本人敗血症患者集団

日本人の敗血症患者集団のベースライン時の患者特性は、男性・女性各1例で、年齢の範囲は78～81歳、APACHE Ⅱスコアは9～10、ベースライン時の推定クリアチニンクリアランスは55～98mL/minであった。

日本人敗血症評価可能患者集団

日本人敗血症評価可能患者集団のベースライン時の患者特性は以下のとおりであった。

国際共同及び国内第Ⅲ相試験3試験日本人集団の併合解析は、治験実施計画書・統計解析計画書で計画した解析ではないものの、本邦での製造販売承認申請にあたって実施し、承認審査の過程で評価を受けたため結果を記載します。

日本人敗血症患者集団における有効性（サブグループ解析）

日本人敗血症患者集団2例（ザビセフタ＋メトロニダゾール投与）の臨床効果（治癒数）及び患者ごとの微生物学的効果（有効数）、原因菌別の微生物学的効果（有効数）は以下のとおりであった。

臨床効果（治癒数）及び患者ごとの微生物学的効果（有効数）

原因菌別の微生物学的効果（有効数）

日本人敗血症評価可能患者集団における有効性（サブグループ解析）

EOT、TOC、LFU時点の臨床効果（治癒数）
各評価時点の臨床効果は以下のとおりであった。

TOC時点の原因菌別の臨床効果（治癒数）
TOC時点の原因菌別の臨床効果（治癒数）は以下のとおりであった。

EOT、TOC、LFU時点の患者ごとの微生物学的効果（有効数）
各評価時点の微生物学的効果は以下のとおりであった。

TOC時点の原因菌別の微生物学的効果（有効数）
TOC時点の原因菌別の微生物学的効果（有効数）は以下のとおりであった。

日本人敗血症患者集団における安全性（最終来院時までの有害事象）

日本人敗血症患者集団（ザビセフタ＋メトロニダゾール投与）の有害事象は2例中2例（100％）で認められ、下痢、末梢腫脹、皮膚カンジダ、股部白癬、四肢痛、感覚鈍麻が各1例（50％）であった。

重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡に至った有害事象は認められなかった。

日本人敗血症評価可能患者集団における安全性（最終来院時までの有害事象）

ザビセフタ群（メトロニダゾール併用を含む）の有害事象は7例中5例（71.4％）に認められ、主な有害事象は四肢痛2例（28.6％）、股部白癬、足部白癬1例（14.3％）等であった。

重篤な有害事象は過換気1例（14.3％）が認められたが治験薬と関連なしと判定された。

投与中止に至った有害事象、死亡に至った有害事象は認められなかった。

対照薬群の有害事象は3例中1例（33.3％）に上咽頭炎、頭痛、肝機能検査異常が認められた。

重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、死亡に至った有害事象は認められなかった。

有害事象の発現状況（日本人敗血症評価可能患者集団10例）

日本人敗血症評価可能患者集団（10例）の有害事象

ザビセフタの効能又は効果、用法及び用量、用法及び用量に関連する注意（抜粋）は以下のとおりである。

4. 効能又は効果
〈適応菌種〉
本剤に感性の大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、インフルエンザ菌、緑膿菌
〈適応症〉
敗血症、肺炎、膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、肝膿瘍

6. 用法及び用量
通常、成人には1回2.5g（アビバクタムとして0.5g/セフタジジムとして2g）を1日3回2時間かけて点滴静注する。なお、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、肝膿瘍に対しては、メトロニダゾール注射液と併用すること。

7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋）
〈効能共通〉
7.1 腎機能障害のある患者（CLcrが50mL/min以下）に対しては下表を参考に本剤の用量を調節すること。［電子添文 8.3、9.2、9.8.2、11.1.8、16.6.1 参照］

メトロニダゾール注射液の効能又は効果、用法及び用量、用法及び用量に関連する注意（抜粋）は以下のとおりである。

4. 効能又は効果
○ 嫌気性菌感染症
〈適応菌種〉本剤に感性のペプトストレプトコッカス属、バクテロイデス属、プレボテラ属、ポルフィロモナス属、フソバクテリウム属、クロストリジウム属、ユーバクテリウム属
〈適応症〉敗血症、深在性皮膚感染症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、骨髄炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、骨盤内炎症性疾患、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、肝膿瘍、化膿性髄膜炎、脳膿瘍
○ 感染性腸炎
〈適応菌種〉本剤に感性のクロストリジウム・ディフィシル
〈適応症〉感染性腸炎（偽膜性大腸炎を含む）
○アメーバ赤痢

6. 用法及び用量
通常、成人にはメトロニダゾールとして1回500mgを1日3回、20分以上かけて点滴静注する。なお、難治性又は重症感染症には症状に応じて、1回500mgを1日4回投与できる。

7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋）
7.2 本剤は嫌気性菌に対して抗菌活性を有する。したがって、好気性菌等を含む混合感染と診断された場合、又は混合感染が疑われる場合は、適切な薬剤を併用して治療を行うこと。

ドリペネムの効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりである。

4. 効能・効果
〈適応菌種〉ドリペネムに感性のブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、腸球菌属（エンテロコッカス・フェシウムを除く）、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、プロビデンシア属、インフルエンザ菌、緑膿菌、アシネトバクター属、ペプトストレプトコッカス属、バクテロイデス属、プレボテラ属
〈適応症〉敗血症、感染性心内膜炎、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、骨髄炎、関節炎、咽頭・喉頭炎、扁桃炎（扁桃周囲炎、扁桃周囲膿瘍を含む）、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、複雑性膀胱炎、腎盂腎炎、前立腺炎（急性症、慢性症）、精巣上体炎（副睾丸炎）、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、子宮内感染、子宮付属器炎、子宮旁結合織炎、化膿性髄膜炎、眼窩感染、角膜炎（角膜潰瘍を含む）、眼内炎（全眼球炎を含む）、中耳炎、顎骨周辺の蜂巣炎、顎炎

6. 用法・用量
通常、成人にはドリペネムとして1回0.25g（力価）を1日2回又は3回、30分以上かけて点滴静注する。なお、年齢・症状に応じて適宜増減するが、重症・難治性感染症には、1回0.5g（力価）を1日3回投与し、増量が必要と判断される場合に限り1回量として1.0g（力価）、1日量として3.0g（力価）まで投与できる。通常、小児にはドリペネムとして1回20mg（力価）/kgを1日3回、30分以上かけて点滴静注する。なお、年齢・症状に応じて適宜増減するが、重症・難治性感染症には、1回40mg（力価）/kgまで増量することができる。ただし、投与量の上限は1回1.0g（力価）までとする。