RECLAIM試験 | ザビセフタ

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開発の経緯

作用機序及びアビバクタムのβ‐ラクタマーゼ阻害作用

効能又は効果・用法及び用量

薬剤調製方法

有効性・安全性

臨床試験

臨床試験及び併合解析

〈複雑性腹腔内感染症〉海外第Ⅲ相試験（D4280C00001/5試験：RECLAIM試験）（海外データ）

〈複雑性腹腔内感染症〉海外第Ⅲ相試験（D4280C00018試験：RECLAIM3試験）（海外データ）

〈複雑性腹腔内感染症〉国内第Ⅲ相試験（C3591036試験）

〈複雑性尿路感染症〉国際共同第Ⅲ相試験（D4280C00002/4試験：RECAPTURE試験）（日本人含む海外データ）

〈院内肺炎（人工呼吸器関連肺炎を含む）〉国際共同第Ⅲ相試験（D4281C00001試験：REPROVE試験）（日本人含む海外データ）

〈セフタジジム耐性グラム陰性菌による複雑性尿路感染症または複雑性腹腔内感染症〉海外第Ⅲ相試験（D4280C00006試験：REPRISE試験）（海外データ）

［併合解析（敗血症）］海外及び国際共同第Ⅲ相試験5試験の併合解析（サブグループ解析）

［併合解析（敗血症）］国際共同及び国内第Ⅲ相試験3試験日本人集団の併合解析（サブグループ解析）

安全性

副作用関連情報

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「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は最新のDI情報をご参照ください。

〈複雑性腹腔内感染症^※1〉海外第Ⅲ相試験（D4280C00001/5試験：RECLAIM試験）（海外データ）^1,2)

※1「抗菌薬の臨床評価方法に関するガイドライン」³⁾において、腹腔内感染症の対象疾患は腹膜炎（骨盤内炎症性疾患による腹膜炎を含めてもよい）、腹腔内膿瘍、肝・胆道感染（胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍）と定義されているが、本試験において承認適応症以外の症例は含まれていない

1)　社内資料：海外第Ⅲ相試験［D4280C00001/5（RECLAIM）試験］（承認時評価資料）
2)　Mazuski JE, et al.: Clin Infect Dis 62（11）: 1380, 2016（著者にPfizer社からコンサルタント料を受領しているものが含まれる。本研究への資金提供はないが、現在のスポンサーはPfizer社である。）
3）抗菌薬臨床評価のガイドライン：厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課：薬生薬審発1023（3）, 2017

本試験成績には一部承認外の菌種が検出された患者のデータが含まれていますが、承認時評価資料のため掲載します。

RECLAIM試験は、同内容の2つの治験実施計画書（D4280C00001試験およびD4280C00005試験）に、欧州医薬品庁（EMA）を含む各規制当局（ROW）および米国食品医薬品局（FDA）のそれぞれの要求事項を満たす主要目的の解析集団をいずれの試験にも設定した。その後、EMA及びFDA両規制当局と協議した結果、これらの2試験で無作為化された合計1,066例を単一のデータベースに併合し、単一の試験として解析した。本資料ではROWでの解析手法および解析結果を示す。

試験概要

【目的】
複雑性腹腔内感染症の成人入院患者を対象に、ザビセフタ＋メトロニダゾールの有効性、安全性及び忍容性をメロペネムと比較検討する。

【試験デザイン】
第Ⅲ相、前向き、無作為化、多施設共同、二重盲検、ダブルダミー、並行群間比較試験

【対象】
複雑性腹腔内感染症の成人入院患者1,058例
複雑性腹腔内感染症の定義：外科的介入を要する穿孔性の腹腔内感染症

＜主な選択基準＞

術中もしくは術後に腹膜炎を伴う腹腔内感染（腹腔内に膿を認める）が確認された18〜90歳の患者

術前登録の場合、全身性炎症反応、腹腔内感染と一致する身体所見及び画像所見が認められ、組み入れ後24時間以内の規定された術式の外科的介入により感染確認が可能な患者

＜主な除外基準＞

外傷性腸穿孔と診断され12時間以内に手術を受ける、胃十二指腸潰瘍の穿孔で24時間以内に手術を受ける、または腹腔内各所見の原因が感染ではないと考えられる患者

腹壁膿瘍または穿孔のない腸閉塞あるいは穿孔のない虚血性腸疾患を有する患者

段階的腹部修復術、腹部開放管理または造袋術を含む手術を実施した患者

真菌、寄生虫、ウイルスまたは結核による腹腔内感染症の疑いがある患者

6～8週間の試験期間中、生存する可能性が低い、急速に進行する疾患または末期疾患を有する患者（敗血症性ショックなど）

【試験方法】

適格な治験参加者を1：1の比でザビセフタ＋メトロニダゾール群またはメロペネム群に無作為に割り付けた。

＜ザビセフタ＋メトロニダゾール群＞
メロペネムのプラセボ（0.9％生理食塩液）を静脈内投与した直後に、ザビセフタ（セフタジジム2,000mg＋アビバクタム500mg）を120分かけて静脈内投与し、その直後にメトロニダゾール500mgを静脈内投与した。これを8時間（±30分）ごとに行った。

＜メロペネム群＞
メロペネム1,000mgを静脈内投与した直後に、ザビセフタのプラセボ（0.9％生理食塩液）を静脈内投与し、その直後にメトロニダゾールのプラセボ（0.9％生理食塩液）を静脈投与した。これを8時間（±30分）ごとに行った。

＜腎機能による用量調節＞
クレアチニンクリアランスが31～50mL/min（中等度の腎機能障害）の治験参加者では用量調節を行うこととし、ザビセフタはセフタジジム1,000mg＋アビバクタム250mg、メロペネムは1,000mgに減量し、いずれも12時間ごとに投与した。

投与期間中にクレアチニンクリアランスが31mL/min未満に低下した治験参加者には、腎機能障害の程度に応じて下表に基づき用量調節を行った。

クレアチニンクリアランスが31mL/min未満に低下した場合の治験薬の用法用量

治験薬最終投与（end-of-treatment：EOT）時点、治癒判定（test-of-cure：TOC）時点及び後期フォローアップ（latefollow-up：LFU）時点に来院日を設けた。

投与期間は5〜14日の間で治験担当医師の裁量により決定可能とし、発熱やその他の症状・徴候（局所的な改善及び全身性の改善を明らかに裏付ける）に基づいて判断した。

【評価項目】
＜主要評価項目・検証的解析項目＞
TOC時点の臨床効果（MITT及びCE集団における治癒の割合）

＜副次評価項目＞

TOC時点の臨床効果（mMITT、ME、eME集団における治癒の割合）

EOT、LFU時点の臨床効果（MITT、mMITT、CE、ME、eME集団における治癒の割合）

EOT、TOC、LFU時点の患者ごとの微生物学的効果（mMITT、ME、eME集団における有効の割合）

EOT、TOC、LFU時点の原因菌別の微生物学的効果（mMITT、ME、eME集団における有効の割合）

EOT、TOC、LFU時点のMIC値別の微生物学的効果（mMITT、ME、eME集団における有効の割合）

セフタジジム耐性菌に対するTOC時点の臨床効果及び患者ごとの微生物学的効果（mMITT、ME、eME集団における治癒及び有効）

セフタジジム耐性菌に対するTOC時点の原因菌別の微生物学的効果（mMITT、ME、eME集団における有効の割合）

治験開始時に発熱が認められた患者の解熱までの期間（CE、ME、eME集団）　等

＜安全性評価項目＞
投与量にかかわらず治験薬を静脈内投与されたすべての治験参加者のLFU時点までの有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、心電図及び身体学的検査

【判定基準】
＜臨床効果＞
下表の定義に基づき「治癒」「治癒せず」「判定不能」で評価した。

＜微生物学的効果＞
下表の定義に基づき「有効」「無効」「判定不能」で評価した。

【解析対象集団】

【解析計画】
ベースライン時の疾患重症度［APACHE Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ）スコア：10以下または10超30以下］及び地域（北米及び西欧、東欧またはその他）を層別因子として、治験参加者を層別化した。

主要評価項目は、MITT集団及びCE集団（co-primary）を用いて、ザビセフタ＋メトロニダゾール群のTOC時点の臨床効果（治癒の割合）をメロペネム群と比較した。臨床効果（治癒の割合）の群間差（ザビセフタ＋メトロニダゾール群とメロペネム群の差）の両側95%信頼区間（CI）をMiettinen-Nurminen法を用いて算出した。

臨床効果の群間差の95％CIの下限が−12.5％を上回る場合に、ザビセフタ＋メトロニダゾール群のメロペネム群に対する非劣性が検証されることとした。

安全性評価項目は、安全性解析対象集団を用いて評価した。

患者背景（MITT集団）

ベースライン時に腹腔内由来及び血液検体から検出された原因菌（10例以上、mMITT集団）

a ザビセフタ、メトロニダゾール承認外菌種
b ザビセフタ承認外菌種
c ザビセフタ、メロペネム承認外菌種
d ザビセフタ、メトロニダゾール、メロペネム承認外菌種

TOC時点の臨床効果（MITT及びCE集団における治癒の割合）
（主要評価項目・検証的解析結果）

MITT及びCE集団におけるTOC時点の臨床効果（治癒の割合）は以下のとおりであった。群間差の95%信頼区間（CI）の下限が事前に規定した非劣性マージン−12.5％を上回ったことから、ザビセフタ＋メトロニダゾール群のメロペネム群に対する非劣性が検証された。

安全性（LFUまでの有害事象）（安全性解析対象集団）

ザビセフタ＋メトロニダゾール群の有害事象は、529例中243例（45.9％）に認められ、主な有害事象は下痢40例（7.6％）、悪心36例（6.8％）、嘔吐、発熱各24例（4.5％）等であった。

重篤な有害事象は42例（7.9％）に認められ、急性腎不全5例、肺塞栓症、呼吸不全各3例、腹痛、気管支肺炎、カンジダ性敗血症、心不全、消化管ストーマ壊死各2例等であった。

投与中止に至った有害事象は14例（2.6％）に認められ、気管支肺炎、カンジダ性敗血症、気道感染、尿路感染、過敏症、振戦譫妄、頭痛、心不全、右室不全、ショック、下痢、回腸穿孔、薬疹、腎不全、治癒不良各1例であった。

死亡に至った有害事象は8例（1.5％）に認められ、気管支肺炎、カンジダ性敗血症、播種性血管内凝固、心不全、心筋梗塞、ショック、呼吸不全、突然死各1例であった。なお、投与期間の中央値は7日であった。

メロペネム群の有害事象は、529例中227例（42.9％）に認められ、主な有害事象は高血圧、悪心、発熱各24例（4.5％）、便秘20例（3.8％）、下痢17例（3.2％）等であった。
重篤な有害事象は40例（7.6％）に認められ、呼吸不全3例、腹部膿瘍、気管支肺炎、低血糖、心筋梗塞、トランスアミナーゼ上昇各2例等であった。

投与中止に至った有害事象は7例（1.3％）に認められ、貧血、血小板減少症、肺うっ血、薬疹、発疹、そう痒性皮疹、発熱、トランスアミナーゼ上昇各1例であった。

死亡に至った有害事象は5例（0.9％）に認められ、急性心筋梗塞、心不全、心肺停止、心筋梗塞、突然死各1例であった。なお、投与期間の中央値は8日であった。

有害事象の発現状況（安全性解析対象集団1,058例）

いずれかの群で3％以上に発現した有害事象（安全性解析対象集団1,058例）

ザビセフタの効能又は効果、用法及び用量、用法及び用量に関連する注意は以下のとおりである。

4. 効能又は効果
〈適応菌種〉
本剤に感性の大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、インフルエンザ菌、緑膿菌
〈適応症〉
敗血症、肺炎、膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、肝膿瘍

6. 用法及び用量
通常、成人には1回2.5g（アビバクタムとして0.5g/セフタジジムとして2g）を1日3回2時間かけて点滴静注する。なお、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、肝膿瘍に対しては、メトロニダゾール注射液と併用すること。

7. 用法及び用量に関連する注意
〈効能共通〉
7.1 腎機能障害のある患者（CL_crが50mL/min以下）に対しては下表を参考に本剤の用量を調節すること。［電子添文 8.3、9.2、9.8.2、11.1.8、16.6.1 参照］

〈腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、肝膿瘍〉
7.2 本剤単独投与時の有効性及び安全性の検討を目的とした臨床試験は実施していない。併用するメトロニダゾール注射液の用法及び用量、使用上の注意等は、メトロニダゾール注射液の電子添文に従うこと。［電子添文 17.1.1、17.1.2、17.1.5 参照］

メトロニダゾール注射液の効能又は効果、用法及び用量、用法及び用量に関連する注意（抜粋）は以下のとおりである。

4. 効能又は効果
○ 嫌気性菌感染症 〈適応菌種〉本剤に感性のペプトストレプトコッカス属、バクテロイデス属、プレボテラ属、ポルフィロモナス属、フソバクテリウム属、クロストリジウム属、ユーバクテリウム属 〈適応症〉敗血症、深在性皮膚感染症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、骨髄炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、骨盤内炎症性疾患、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、肝膿瘍、化膿性髄膜炎、脳膿瘍
○ 感染性腸炎 〈適応菌種〉本剤に感性のクロストリジウム・ディフィシル 〈適応症〉感染性腸炎（偽膜性大腸炎を含む）
○アメーバ赤痢

6. 用法及び用量
通常、成人にはメトロニダゾールとして1回500mgを1日3回、20分以上かけて点滴静注する。なお、難治性又は重症感染症には症状に応じて、1回500mgを1日4回投与できる。

7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋）
7.2 本剤は嫌気性菌に対して抗菌活性を有する。したがって、好気性菌等を含む混合感染と診断された場合、又は混合感染が疑われる場合は、適切な薬剤を併用して治療を行うこと。

メロペネムの効能又は効果、用法及び用量、用法及び用量に関する注意は以下のとおりである。

4. 効能・効果
○一般感染症
〈適応菌種〉メロペネムに感性のブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、腸球菌属、髄膜炎菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、プロビデンシア属、インフルエンザ菌、シュードモナス属、緑膿菌、バークホルデリア・セパシア、バクテロイデス属、プレボテラ属
〈適応症〉敗血症、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肛門周囲膿瘍、骨髄炎、関節炎、扁桃炎（扁桃周囲膿瘍を含む）、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、複雑性膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、子宮内感染、子宮付属器炎、子宮旁結合織炎、化膿性髄膜炎、眼内炎（全眼球炎を含む）、中耳炎、副鼻腔炎、顎骨周辺の蜂巣炎、顎炎
○発熱性好中球減少症

6. 用法・用量
〈効能共通〉本剤の使用に際しては、投与開始後3日を目安としてさらに継続投与が必要か判定し、投与中止又はより適切な他剤に切り替えるべきか検討を行うこと。
〈一般感染症〉化膿性髄膜炎以外の一般感染症
通常、成人にはメロペネムとして、1日0.5～1g（力価）を2～3回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。なお、年齢・症状に応じて適宜増減するが、重症・難治性感染症には、1回1g（力価）を上限として、1日3g（力価）まで増量することができる。通常、小児にはメロペネムとして、1日30～60mg（力価）/kgを3回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。なお、年齢・症状に応じて適宜増減するが、重症・難治性感染症には、1日120mg（力価）/kgまで増量することができる。ただし、成人における1日最大用量3g（力価）を超えないこととする。
化膿性髄膜炎
通常、成人にはメロペネムとして、1日6g（力価）を3回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。なお、年齢・症状に応じて適宜減量する。通常、小児にはメロペネムとして、1日120mg（力価）/kgを3回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。なお、年齢・症状に応じて適宜減量する。ただし、成人における1日用量6g（力価）を超えないこととする。
〈発熱性好中球減少症〉
通常、成人にはメロペネムとして、1日3g（力価）を3回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。通常、小児にはメロペネムとして、1日120mg（力価）/kgを3回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。ただし、成人における1日用量3g（力価）を超えないこととする。

7. 用法・用量に関連する注意
7.1 腎機能障害のある患者では、次表を目安に本剤の投与量及び投与間隔を調節するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。［電子添文9.2、16.6.1 参照］

Ccr^※が50mL/min以下の腎機能障害患者（成人）の投与量、投与間隔の目安

7.2 血液透析日には、透析終了後に投与すること。