REPROVE試験 | ザビセフタ

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開発の経緯

作用機序及びアビバクタムのβ‐ラクタマーゼ阻害作用

効能又は効果・用法及び用量

薬剤調製方法

有効性・安全性

臨床試験

臨床試験及び併合解析

〈複雑性腹腔内感染症〉海外第Ⅲ相試験（D4280C00001/5試験：RECLAIM試験）（海外データ）

〈複雑性腹腔内感染症〉海外第Ⅲ相試験（D4280C00018試験：RECLAIM3試験）（海外データ）

〈複雑性腹腔内感染症〉国内第Ⅲ相試験（C3591036試験）

〈複雑性尿路感染症〉国際共同第Ⅲ相試験（D4280C00002/4試験：RECAPTURE試験）（日本人含む海外データ）

〈院内肺炎（人工呼吸器関連肺炎を含む）〉国際共同第Ⅲ相試験（D4281C00001試験：REPROVE試験）（日本人含む海外データ）

〈セフタジジム耐性グラム陰性菌による複雑性尿路感染症または複雑性腹腔内感染症〉海外第Ⅲ相試験（D4280C00006試験：REPRISE試験）（海外データ）

［併合解析（敗血症）］海外及び国際共同第Ⅲ相試験5試験の併合解析（サブグループ解析）

［併合解析（敗血症）］国際共同及び国内第Ⅲ相試験3試験日本人集団の併合解析（サブグループ解析）

安全性

副作用関連情報

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ザビセフタ文献リスト
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「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は最新のDI情報をご参照ください。

〈院内肺炎（人工呼吸器関連肺炎を含む）〉
国際共同第Ⅲ相試験（D4281C00001試験：REPROVE試験）（日本人含む海外データ）^1,2）

1）社内資料：国際共同第Ⅲ相試験［D4281C00001（REPROVE）試験］（承認時評価資料）
2）Torres A, et al.: Lancet Infect Dis. 18（3）:285, 2018（著者にPfizer社の社員が含まれる。本研究の論文執筆はPfizer社の支援を受けた。）

本試験成績には一部承認外の菌種が検出された患者のデータが含まれていますが、承認時評価資料のため掲載します。

D4280C00002試験は欧州医薬品庁（EMA）を含む各規制当局（ROW）D4280C00004試験は米国食品医薬品局（FDA）、それぞれの要求事項を満たす主要目的の解析集団を設定し、別々の試験で実施したが、EMA及びFDA両規制当局と協議し、これらの2試験で無作為化された合計1,033例を単一のデータベースに併合し、単一の試験として解析した。
本資料では、EMAを含む各規制当局での解析手法及び解析結果を示した。

試験概要

【目的】
人工呼吸器関連肺炎を含む院内肺炎患者（成人）を対象にザビセフタの有効性、安全性及び忍容性をメロペネムと比較検討する。

【試験デザイン】
第Ⅲ相、無作為化、多施設共同、二重盲検、ダブルダミー、並行群間比較試験

【対象】
院内肺炎患者808例［このうち人工呼吸器関連肺炎患者は280例（34.7％）］（日本人21例、うち本剤投与11例を含む）

院内肺炎の定義：救急治療または長期療養施設に入院後48時間以降、または退院後7日目までに発生した肺炎

人工呼吸器関連肺炎の定義：気管内挿管及び機械的人工呼吸の開始から48時間以上経過した後に発生した肺実質感染

非人工呼吸器関連肺炎：人工呼吸器関連肺炎に該当しない院内肺炎

＜主な選択基準＞

18〜90歳の患者

症状が、入院48時間以上経過後、または入院急性期/慢性期医療施設からの退院後7日以内に発現した患者

無作為化前48時間以内の胸部X線で新たな浸潤、または浸潤の悪化が認められた患者

以下の全身症状のうち、少なくとも1つを認められた患者

38℃を超える発熱、または低体温（直腸/深部体温が35℃未満）

白血球数＞10,000/mm³または＜4,500/mm³、あるいは桿状核球＞15％

＜主な除外基準＞

担当医師の判断により、治療効果の評価が不可能とされる肺疾患（肺癌、活動性結核、嚢胞性腺維症、肉芽腫性疾患、真菌性肺感染症または最近の肺塞栓症など）を有する患者

肺膿瘍、胸膜蓄膿症または閉塞後肺炎を有する患者

Cockcroft Gault式による推定クレアチニンクリアランスが16mL/min未満の患者、または治験薬投与期間中に血液透析などの腎機能補助が必要とされる患者

血液透析または腹膜透析を受けている患者

過去6ヵ月以内の急性肝炎、肝硬変、急性肝不全または慢性肝不全の急性代償不全が認められた患者

【試験方法】

適格な治験参加者を1：1の比でザビセフタ群（ザビセフタ＋メロペネムのプラセボ）またはメロペネム群（ザビセフタのプラセボ＋メロペネム）に無作為に割り付け、7～14日間、各治験薬を投与した。

治験参加者は院内で7日間以上治験薬の静脈内投与を受けることとした。

投与開始から7日間経過後、発熱やその他の症状及び徴候（局所的な改善及び全身性の改善を明らかに裏付ける）に基づいて、静脈内投与を継続するかまたは中止するかを治験担当医師が選択できることとした。

投与期間は合計14日間を超えないこととし、適切な静脈内投与期間を治験担当医師が判断することとした。

治験参加者は、無作為化後48～72時間、原因菌が同定されるまでの間、グラム陽性菌を原因菌と想定してリネゾリドを用いた経験的抗菌療法を非盲検で行うこととした。事前に規定した基準を満たす場合は代替薬としてバンコマイシンを使用してもよいこととした。

＜ザビセフタ群＞

初回投与では、メロペネムのプラセボを1本の静脈ラインから静脈内投与した直後に経験的抗菌療法としてリネゾリドを非盲検で投与し、その直後にアミノグリコシド系抗菌薬（経験的抗菌療法）を非盲検で投与し、同時にもう1本の静脈ラインからザビセフタ（セフタジジム2,000mg＋アビバクタム500mg）を8時間ごとに120分かけて静脈内投与した。
2回目以降の投与では、メロペネムのプラセボを静脈内投与し、その直後にザビセフタ（セフタジジム2,000mg＋アビバクタム500mg）を8時間ごとに120分かけて静脈内投与した。

＜メロペネム群＞

初回投与では、メロペネム1,000mgを1本の静脈ラインから静脈内投与した直後に経験的抗菌療法としてリネゾリドを非盲検で投与し、その直後に経験的抗菌療法としてアミノグリコシド系抗菌薬を非盲検で投与し、同時にもう1本の静脈ラインからザビセフタのプラセボを静脈内投与した。
2回目以降の投与ではメロペネム（1,000mg）を8時間ごとに静脈内投与し、その直後にザビセフタのプラセボを静脈内投与した。

＜腎機能による用量調節＞

推定クレアチニンクリアランスが50mL/min以下（中等度〜重度の腎機能障害）の治験参加者では腎機能障害の程度に応じて下表に基づき用量調節を行った。投与期間中、3日ごとに推定クレアチニンクリアランスの測定を実施した。
組み入れ後の静脈内投与期間中に推定クレアチニンクリアランスが組み入れ基準（16mL/min）を下回った場合、速やかに再検査を実施することとした。治験担当医師の裁量により、用量変更、観察の継続、投与中止を決定した。

クレアチニンクリアランスが16～50ml/min以下に低下した場合のザビセフタの用法用量

有効性評価は治験薬最終投与（end-of-treatment：EOT）時点、治癒判定（test-of-cure：TOC）時点、フォローアップ1（follow-up1：FU1）及びフォローアップ2（FU2）時点で行った。
投与期間は、治験担当医師により適切と判断された期間（5～21日間）とした。

【評価項目】
＜主要評価項目・検証的解析項目＞
TOC時点の臨床効果（cMITT及びCE集団における治癒の割合）

＜副次評価項目＞

EOT時点の臨床効果（CE、cMITT、mMITT、ME、eME集団における治癒の割合）

TOC時点の臨床効果（mMITT、ME、eME集団における治癒の割合）

EOT、TOC時点の患者ごとの微生物学的効果（mMITT、ME、eME集団における有効の割合）

EOT、TOC時点の原因菌別の微生物学的効果（mMITT、ME、eME集団における有効の割合）

EOT、TOC時点の原因菌のMIC値別の微生物学的効果（mMITT、ME、eME集団における有効の割合）

セフタジジム耐性菌感染におけるEOT、TOC時点の臨床効果（CE、cMITT、ME集団における治癒の割合）

セフタジジム耐性菌感染におけるEOT、TOC時点の患者ごとの微生物学的効果（mMITT、ME、eME集団における有効の割合）

セフタジジム耐性菌感染におけるEOT、TOC時点の原因菌別の微生物学的効果（mMITT、ME、eME集団における有効の割合）

TOC時点及び投与28日目で死亡した患者の割合（CE、cMITT、mMITT集団）

TOC時点までに退院した患者の割合（CE、cMITT、mMITT集団）　等

＜安全性評価項目＞
投与量にかかわらず治験薬を静脈内投与されたすべての治験参加者のFPFU時点までのバイタルサイン、心電図、臨床検査値、身体学的検査

【判定基準】
＜臨床効果＞
下表の定義に基づき「治癒」「治癒せず」「判定不能」で評価した。

＜微生物学的効果＞
下表の定義に基づき「有効」「無効」「判定不能」で評価した。

【解析対象集団】

【解析計画】
主要評価項目は、cMITT及びCE集団におけるザビセフタ群とメロペネム群の「治癒」と判定された治験参加者の割合の差（群間差）をMiettinen-Nurminen法を用いて95％信頼区間（CI）を算出し、両側95％CI（片側97.5％CIに相当）の下限が−12.5％を上回る場合に、メロペネムに対するザビセフタの非劣性が検証されることとした。また、主要評価項目におけるCE及びcMITT集団のいずれにおいても、ベースライン時に中等度または重度の腎機能障害を有し、治験実施計画書第1版に基づく用量調節を受けた治験参加者（約62例）を除外することとした。したがって、非劣性の検証を目的とする主要評価項目では約790例を無作為化する計画とした。
安全性評価項目は、安全性解析対象集団を用いて評価した。

患者背景（cMITT集団）

ベースライン時に呼吸器由来及び血液検体から検出された原因菌（10例以上、mMITT集団）

日本人の患者背景（cMITT集団）

TOC時点の臨床効果（cMITT及びCE集団における治癒の割合）
（主要評価項目・検証的解析結果）

cMITT及びCE集団におけるTOC時点の臨床効果（治癒の割合）は以下のとおりであった。
群間差の95％信頼区間（CI）の下限が事前に規定した非劣性マージン−12.5％を上回ったことから、ザビセフタ群のメロペネム群に対する非劣性が検証された。

安全性（FPFUまでの有害事象）（安全性解析対象集団）

ザビセフタ群の有害事象は405例中302例（74.6％）に認められ、主な有害事象は、下痢61例（15.1％）、低カリウム血症43例（10.6％）、便秘25例（6.2％）等であった。

重篤な有害事象は75例（18.5％）に認められ、肺炎7例、敗血症、呼吸不全各5例、心不全4例、敗血症性ショック、誤嚥性肺炎、死亡、多臓器不全各3例、心停止、うっ血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、閉塞性気道障害、急性腎障害各2例等であった。

投与中止に至った有害事象は16例（4.0％）に認められ、肝機能検査異常2例、中枢神経系脳室炎、髄膜炎、出血性卒中、痙攣発作、急性冠動脈症候群、急性左室不全、急性呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、胸水、悪心、吐き戻し、胆汁うっ滞、急性腎障害、腎不全、皮膚損傷各1例であった。

死亡に至った有害事象は26例（6.4％）に認められ、呼吸不全5例、心不全、死亡各3例、急性呼吸窮迫症候群2例、中枢神経系脳室炎、エンテロバクター性肺炎、敗血症、敗血症性ショック、腹膜転移、出血性卒中、虚血性脳卒中、心停止、心肺不全、気管支分泌物貯留、閉塞性気道障害、誤嚥性肺炎、多臓器不全、突然死各1例であった。なお、投与期間の中央値は10日であった。

メロペネム群の有害事象は403例中299例（74.2％）に認められ、主な有害事象は、下痢62例（15.4％）、低カリウム血症33例（8.2％）、便秘31例（7.7％）等であった。

重篤な有害事象は54例（13.4％）に認められ、肺炎6例、敗血症、呼吸不全各4例、敗血症性ショック、心停止、心不全、胸水、気胸各3例、医療機器関連敗血症、脳梗塞、急性心不全、心肺不全各2例等であった。

投与中止に至った有害事象は11例（2.7％）に認められ、中枢神経系脳室炎、肺結核、敗血症性ショック、腸管穿孔、上部消化管出血、アレルギー性皮膚炎、発疹、皮膚障害、急性腎障害、腎不全、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加各1例であった。

死亡に至った有害事象は23例（5.7％）に認められ、心不全3例、敗血症性ショック、脳梗塞、急性心不全、心肺不全、呼吸不全各2例、HIV感染、肺炎、敗血症、虚血性脳卒中、心停止、心血管不全、心室細動、気胸、死亡、多臓器不全各1例であった。なお、投与期間の中央値は10日であった。

有害事象の発現状況（安全性解析対象集団808例）

いずれかの群で3％以上発現した有害事象（安全性解析対象集団808例）

ザビセフタの効能又は効果、効能又は効果に関連する注意（抜粋）、用法及び用量、用法及び用量に関連する注意（抜粋）は以下のとおりである。

4. 効能又は効果
〈適応菌種〉
本剤に感性の大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、インフルエンザ菌、緑膿菌
〈適応症〉
敗血症、肺炎、膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、肝膿瘍

5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）
〈肺炎〉
5.2 臨床試験の対象が院内肺炎（人工呼吸器関連肺炎を含む）患者であったことを踏まえ、適切な患者に投与すること。［電子添文 17.1.4 参照］

6. 用法及び用量
通常、成人には1回2.5g（アビバクタムとして0.5g/セフタジジムとして2g）を1日3回2時間かけて点滴静注する。なお、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、肝膿瘍に対しては、メトロニダゾール注射液と併用すること。

7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋）
〈効能共通〉
7.1 腎機能障害のある患者（CLcrが50mL/min以下）に対しては下表を参考に本剤の用量を調節すること。［電子添文 8.3、9.2、9.8.2、11.1.8、16.6.1 参照］

メロペネムの効能又は効果、用法及び用量、用法及び用量に関する注意は以下のとおりである。

4. 効能・効果
○一般感染症
〈適応菌種〉メロペネムに感性のブドウ球菌属、レンサ球菌属、肺炎球菌、腸球菌属、髄膜炎菌、モラクセラ（ブランハメラ）・カタラーリス、大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、プロビデンシア属、インフルエンザ菌、シュードモナス属、緑膿菌、バークホルデリア・セパシア、バクテロイデス属、プレボテラ属
〈適応症〉敗血症、深在性皮膚感染症、リンパ管・リンパ節炎、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肛門周囲膿瘍、骨髄炎、関節炎、扁桃炎（扁桃周囲膿瘍を含む）、肺炎、肺膿瘍、膿胸、慢性呼吸器病変の二次感染、複雑性膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、胆嚢炎、胆管炎、肝膿瘍、子宮内感染、子宮付属器炎、子宮旁結合織炎、化膿性髄膜炎、眼内炎（全眼球炎を含む）、中耳炎、副鼻腔炎、顎骨周辺の蜂巣炎、顎炎
○発熱性好中球減少症

6. 用法・用量
〈効能共通〉本剤の使用に際しては、投与開始後3日を目安としてさらに継続投与が必要か判定し、投与中止又はより適切な他剤に切り替えるべきか検討を行うこと。
〈一般感染症〉化膿性髄膜炎以外の一般感染症
通常、成人にはメロペネムとして、1日0.5～1g（力価）を2～3回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。なお、年齢・症状に応じて適宜増減するが、重症・難治性感染症には、1回1g（力価）を上限として、1日3g（力価）まで増量することができる。通常、小児にはメロペネムとして、1日30～60mg（力価）/kgを3回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。なお、年齢・症状に応じて適宜増減するが、重症・難治性感染症には、1日120mg（力価）/kgまで増量することができる。ただし、成人における1日最大用量3g（力価）を超えないこととする。
化膿性髄膜炎
通常、成人にはメロペネムとして、1日6g（力価）を3回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。なお、年齢・症状に応じて適宜減量する。通常、小児にはメロペネムとして、1日120mg（力価）/kgを3回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。なお、年齢・症状に応じて適宜減量する。ただし、成人における1日用量6g（力価）を超えないこととする。
〈発熱性好中球減少症〉
通常、成人にはメロペネムとして、1日3g（力価）を3回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。通常、小児にはメロペネムとして、1日120mg（力価）/kgを3回に分割し、30分以上かけて点滴静注する。ただし、成人における1日用量3g（力価）を超えないこととする。

7. 用法・用量に関連する注意
7.1 腎機能障害のある患者では、次表を目安に本剤の投与量及び投与間隔を調節するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。［電子添文9.2、16.6.1 参照］
Ccr^※が50mL/min以下の腎機能障害患者（成人）の投与量、投与間隔の目安

7.2 血液透析日には、透析終了後に投与すること。

リネゾリドの効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりである。

4. 効能・効果
○〈適応菌種〉本剤に感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）　〈適応症〉敗血症、深在性皮膚感染症、慢性膿皮症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、肺炎
○〈適応菌種〉本剤に感性のバンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム　〈適応症〉各種感染症

6. 用法・用量
通常、成人及び12歳以上の小児にはリネゾリドとして1日1200mgを2回に分け、1回600mgを12時間ごとに、それぞれ30分～2時間かけて点滴静注する。通常、12歳未満の小児にはリネゾリドとして1回10mg/kgを8時間ごとに、それぞれ30分～2時間かけて点滴静注する。なお、1回投与量として600mgを超えないこと。

バンコマイシンの効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりである。

4. 効能・効果
○〈適応菌種〉バンコマイシンに感性のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）　〈適応症〉敗血症、感染性心内膜炎、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、骨髄炎、関節炎、肺炎、肺膿瘍、膿胸、腹膜炎、化膿性髄膜炎
○〈適応菌種〉バンコマイシンに感性のメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（MRCNS）　〈適応症〉敗血症、感染性心内膜炎、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、骨髄炎、関節炎、腹膜炎、化膿性髄膜炎
○〈適応菌種〉バンコマイシンに感性のペニシリン耐性肺炎球菌（PRSP）　〈適応症〉敗血症、肺炎、化膿性髄膜炎
○ MRSA又はMRCNS感染が疑われる発熱性好中球減少症

6. 用法・用量
通常、成人にはバンコマイシン塩酸塩として1日2g（力価）を1回0.5g（力価）6時間ごと又は1回1g（力価）12時間ごとに分割して、それぞれ60分以上かけて点滴静注する。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する。高齢者には、1回0.5g（力価）12時間ごと又は1回1g（力価）24時間ごとに、それぞれ60分以上かけて点滴静注する。なお、年齢、体重、症状により適宜増減する。小児、乳児には、1日40mg（力価）/kgを2～4回に分割して、それぞれ60分以上かけて点滴静注する。新生児には、1回投与量を10～15mg（力価）/kgとし、生後1週までの新生児に対しては12時間ごと、生後1ヵ月までの新生児に対しては8時間ごとに、それぞれ60分以上かけて点滴静注する。