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ORAL Study シリーズ
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等については、製品情報（電子添文等）をご参照ください。
本剤は、ブリッジング試験と位置付けた国内外の第Ⅲ相試験の成績より、外国人を対象とした第Ⅱ相、第Ⅲ相、長期投与試験等の臨床データが外挿可能であることが確認され、臨床データパッケージに基づいて承認されました。このため、一部国内の承認用法・用量と異なる成績が含まれています。
（第Ⅲ相試験、海外臨床試験データ）
ORAL Sync試験は、1種類以上のDMARDで効果不十分の関節リウマチ患者におけるゼルヤンツとDMARD併用の有効性と安全性を検討した試験です。
■対象
DMARD（既存のDMARDまたは生物学的製剤）の効果が不十分な活動性関節リウマチ患者792例
■投与期間
12ヵ月
■プラセボから実薬への移行時期
3ヵ月時（Non-Responderのみ）、6ヵ月時（全例）
■Non-responder
圧痛/疼痛関節数および腫脹関節数の両方で20%以上の改善が認められなかった患者
■MTXの併用
あり
※併用薬のMTXは各地域の規制で定められた用法・用量によるもので、本邦での承認用法・用量とは異なります。
■試験概要
多施設共同、実薬・プラセボ対照、無作為化、二重盲検、並行群間比較試験
■方法
ゼルヤンツ5mg、10mg、プラセボ群に無作為に割り付け、DMARD 併用下で1日2 回12ヵ月間経口投与した。
プラセボ群のNon-responder※は3ヵ月時に盲検下でゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2 回に切り替え、6ヵ月時にはプラセボ群のすべての患者をゼルヤンツ5mgまたは10mg1日2 回に切り替えた。
■解析計画
プラセボ投与が行われた2つの割り付け群（プラセボ→ゼルヤンツ5mg1日2回群、プラセボ→ゼルヤンツ10mg1日2回群）を併合してプラセボ群としゼルヤンツ5mg1日2回群および10mg1日2回群との有効性の比較を実施した。
本試験の安全性データはこちら
ゼルヤンツ5mg1日2回とDMARDの併用投与は、主要評価項目であるACR20改善率（6ヵ月時）、DAS28-4（ESR）＜2.6達成率（6ヵ月時）およびHAQ-DIスコア（3ヵ月時）において、プラセボに対し有意な改善効果を示しました（それぞれp＜0.001、p=0.005、p＜0.001、二項正規近似、反復測定混合効果モデル）。
■ACR20改善率（6ヵ月時、主要評価項目）
第Ⅲ相試験（DMARD-IR、DMARD併用/海外データ）
ゼルヤンツ10mg1日2回＋DMARD 群の結果は、承認外用量であるため図示していない。
■DAS28-4（ESR）＜2.6達成率（6ヵ月時、主要評価項目）
第Ⅲ相試験（DMARD-IR、DMARD併用/海外データ）
ゼルヤンツ10mg1日2回＋DMARD 群の結果は、承認外用量であるため図示していない。
■HAQ-DIスコアのベースラインからの変化量（3ヵ月時、主要評価項目）
第Ⅲ相試験（DMARD-IR、DMARD併用/海外データ）
ゼルヤンツ10mg1日2回＋DMARD 群の結果は、承認外用量であるため図示していない。
MCID（Minimum Clinically Important Differences）：臨床的に意義のある最小変化。HAQ-DIスコアのベースラインからの変化量がー0.22 以上の場合。
試験開始から12ヵ月時までに発現頻度の高い有害事象は、上気道感染症（ゼルヤンツ5mg1日2回群で12.3/100 人・年、ゼルヤンツ10mg1日2 回群で14.6/100 人・年、プラセボ群で12.6/100 人・年）、鼻咽頭炎（ゼルヤンツ5mg1日2 回群で7.1/100 人・年、ゼルヤンツ10mg1日2 回群で5.6/100 人・年、プラセボ群で21.6/100 人・年）でした。重篤な有害事象は、ゼルヤンツ5mg1日2 回群は6.9/100 人・年、ゼルヤンツ10mg1日2回群では7.3/100 人・年、プラセボ群では10.9/100 人・年でした。
投与開始から3ヵ月時に報告された重篤な有害事象は、ゼルヤンツ5mg1日2回群で2例（0.6％）（気管支炎、播種性の帯状疱疹）、ゼルヤンツ10mg1日2回群で4例（1.3％）（肺炎2例、糖尿病性足感染症、気管支炎）等でした。
併用するDMARDの種類に特定の傾向は認められませんでした。試験開始から12ヵ月時の有害事象による中止は、ゼルヤンツ5mg1日2回群は6.2/100人・年、ゼルヤンツ10mg1日2回群では9.7/100人・年、プラセボ群では5.4/100人・年でした。
本試験において4例の死亡例が報告されました。
※引用文献には有害事象による中止の事象名の記載はありませんでした。
■有害事象と有害事象に伴う中止
第Ⅲ相試験（DMARD-IR、DMARD併用/海外データ）
Kremer, J. et al. ：Ann Intern Med 159（4）：253, 2013［L20131011112］
社内資料：外国第Ⅲ相試験（DMARD 効果不十分例、DMARD 併用、1046 試験）ORAL Sync［L20120705081］（承認時評価資料）
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
■効能又は効果に関連する注意
〈関節リウマチ〉過去の治療において、メトトレキサートをはじめとする少なくとも1剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。
■用法及び用量
〈関節リウマチ〉通常、トファシチニブとして1回5mgを1日2回経口投与する。
国内で承認された内容以外の情報を含んでます。
■本邦における関節リウマチに対するメトトレキサートの用法・用量
通常、1週間単位の投与量をメトトレキサートとして6mgとし、1週間単位の投与量を1回又は2～3回に分割して経口投与する。分割して投与する場合、初日から2日目にかけて12時間間隔で投与する。1回又は2回分割投与の場合は残りの6日間、3回分割投与の場合は残りの5日間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。なお、患者の年齢、症状、忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1週間単位の投与量として16mgを超えないようにする。
本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
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