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～海外市販後安全性臨床試験と米国のReal World Evidence～
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等については製品情報（電子添文等）をご参照ください。
本データは承認外用量が含まれたゼルヤンツ臨床試験ORAL Surveillance試験（A3921133試験）の事後解析となります。本事後解析はORAL Surveillance試験の補助データであり、ゼルヤンツ投与における安全性の注意喚起を目的として掲載しています。
▶ 第2部：リスクファクターの検討（MACE）： ORAL Surveillance試験事後解析
国内⽤量反応試験・国際共同試験完了例に対する⻑期投与
9. 特定の背景を有する患者に関する注意（抜粋）
9.1.10 心血管系事象のリスク因子を有する患者
他の治療法を考慮すること。特に10mg1日2回投与の必要性については慎重に判断すること。本剤を投与する場合は、心筋梗塞等の心血管系事象、静脈血栓塞栓症の徴候及び症状の発現について十分に観察すること。心血管系事象のリスク因子（喫煙、高血圧、糖尿病、冠動脈疾患の 既往等）を有する関節リウマチ患者を対象とした海外臨床試験において、心筋梗塞等の心血管系事象の発現頻度はTNF 阻害剤群に比較し、本剤群で高い傾向が認められている。また、静脈血栓塞栓症の発現頻度は本剤群で用量依存的に高くなる傾向が認められており、死亡の発現頻度は本剤10mg1日2回群で高い傾向であったことが報告されている。
本解析は原著論文として学術雑誌に掲載され、査読を受けた事後解析であり、ORAL Surveillance 試験の補助データとして、ゼルヤンツの適正使用ならびに安全性の注意喚起を目的としてご紹介しています。
ゼルヤンツ錠5mg 電子添文 2024 年6月改訂 （第8 版、再審査結果）
多施設共同、非盲検、無作為化、非劣性、承認後、安全性、並行群間比較試験の事後解析（心血管事象）
目的
ASCVD既往を有するまたは有さない関節リウマチ患者において、トファシチニブとTNF阻害剤のMACEリスクを比較評価する。
対象
CVリスク因子を1つ以上有する50歳以上のMTXで効果不十分な活動性RA患者4,362例
方法
トファシチニブ5mg1日2回群（1,455例）もしくはトファシチニブ10mg1日2回群（1,456例）、TNF阻害剤（アダリムマブまたはエタネルセプト）群（1,451例）の3群に1：1：1の割合で無作為に割り付けた。MACEについて、HRを全集団およびASCVD既往歴別に評価した。ASCVD既往は、CAD、CeVD、PADの既往の複合と定義した。MACEはCV死（心筋梗塞、脳卒中、心臓突然死、心不全、CV処置、CV出血、その他のCV死であり、肺塞栓症による死亡は含まれない）、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中（虚血または出血と一致する新たな脳病変の画像所見を伴う可逆性局所神経障害を含む）の複合と定義した。
解析計画
アウトカムは、試験薬を1回以上投与されたすべての無作為化患者を含む安全性解析集団を対象として解析した。トファシチニブ10mg1日2回群に無作為化された患者のうち、2019年2月に5mg1日2回投与に減量された患者については、用量切り替え後に収集されたデータをトファシチニブ10mg1日2回群にカウントした。CVイベントは、あらかじめ定義されたリスク期間内にカウントされ、60日間の投与期間［初回投与から最終投与までの期間＋60日、または最終連絡日（患者が死亡した場合は最終連絡日が死亡日）のいずれか早い方］と定義された。イベントのない患者はリスク期間の終了時に打ち切られた。粗IRは、100人・年あたりの初回イベント発現患者数と、正確ポアソン法による両側95％CIで示した。治療群間の一対比較（トファシチニブ群対TNF阻害剤群）のHRと両側95％CIは、Cox比例ハザード回帰モデルを用いて推定した。サブグループ解析は、ASCVD既往またはMACEのベースラインリスク（ASCVD既往のない患者におけるCVリスクのカテゴリー）と、トファシチニブ群とTNF阻害剤群のMACE、MI、および脳卒中のリスク（HRおよびIR）との関連を評価するために実施した。これらの探索的解析において、多重性調整は適用されなかった。NNHは、トファシチニブ群とTNF阻害剤群のIRの差の逆数として算出した。正のNNHは、TNF阻害剤群に対して1人の患者が追加イベントを報告するのに必要なトファシチニブ曝露人・年として定義した。負のNNHはその逆と定義した。IR差の95％CIが0を含む場合、NNHの95％CIは2つの不連続な（正と負の）区間を有し、トファシチニブ群対TNF阻害剤群（正）またはTNF阻害剤群対トファシチニブ群（負）のいずれかの有害性を示唆する。5年間曝露された患者のNNHは、有害性に必要な患者年数を5で除して算出した。
ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心血管疾患、CI（confidence interval）=信頼区間、CV（cardiovascular）=心血管、EULAR=European Alliance of Associations for Rheumatology、HxASCVD（history of atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心血管疾患の既往、HR（hazard ratio）=ハザード比、IR（incidence rate）=発現率、MACE(major adverse cardiovascular events)=主要な心血管有害事象、MTX（methotrexate）=メトトレキサート、NNH（number needed to harm）=害必要数、PY（patient-years）=人・年、RA=関節リウマチ、TNF（tumour necrosis factor）=腫瘍壊死因子
Charles-Schoeman, C. et al.: Ann Rheum Dis 82（1）: 119, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
記載されているイベント、診断、処置は一例であり、リストはすべてを網羅するものではない。
ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心疾患、CAD（coronary artery disease）=冠動脈疾患、CeVD（cerebrovascular disease）=脳血管疾患、CHD（coronary heart disease）=冠動脈性心疾患、PAD（peripheral artery disease）=末梢動脈疾患
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Charles-Schoeman, C. et al.: Ann Rheum Dis 82（1）: 119, 2023
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トファシチニブ10mg1日2回群に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
* MACEの10年リスクはASCVD-PCE calculatorで計算し、EULARの推奨に伴い、RAには1.5倍を適用した。トファシチニブ5mg1日2回群、トファシチニブ10mg1日2回群、TNF阻害剤群では、ASCVD既往がない患者17例（1.2％）、18例（1.2％）、15例（1.0％）において、構成要素の欠落によりASCVD-PCEスコアが欠測していた。
† ORAL SurveillanceにおけるトファシチニブまたはTNF阻害剤による治療開始1日目に基づく。
ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心疾患、ASCVD-PCE=atherosclerotic cardiovascular disease-Pooled Cohort Equations、ASCVD-PCE calculator=ASCVD-Pooled Cohort Equations calculator、CAD（coronary artery disease）=冠動脈疾患、CeVD（cerebrovascular disease）=脳血管疾患、CHD（coronary heart disease）=冠動脈性心疾患、EULAR=European Alliance of Associations for Rheumatology、MACE（major adverse cardiovascular events）=主要有害心血管系イベント、n（number of patients with characteristic）=特徴を有する患者数、N（number of patients in the safety population）=安全性集団の患者数、PAD（peripheral artery disease）=末梢動脈疾患、RA（rheumatoid arthritis）=関節リウマチ、SD（standard deviation）=標準偏差、TNF（tumour necrosis factor）=腫瘍壊死因子
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本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
HR（95％CI）は、治療を唯一の共変量とした2つの単純なCox比例ハザードモデル（トファシチニブ併合群とTNF阻害剤群の比較、およびトファシチニブ5mgと10mg1日2回群とTNF阻害剤群の比較）に基づく。IRは100人・年あたりの初回イベント発生患者数を表す。NNH（人・年）は、TNF阻害剤群に対してMACEを1回追加するのに必要なトファシチニブへの曝露人・年数。NNH（5年）はトファシチニブでその期間治療する必要がある患者数。IR差の95％CIが0を含む場合、NNHの95％CIは2つの不連続な（正と負の）区間を有し、トファシチニブ群対TNF阻害剤群（正）またはTNF阻害剤群対トファシチニブ群（負）のいずれかの有害性を示唆する。
*IRD95％CIは0を除く。†Ytterberg et al1）で報告された結果を参考のため掲載した。HRは対数スケールで示す。トファシチニブ10mg1日2回群に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された患者は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心疾患、CI（confidence interval）=信頼区間、CV RF（cardiovascular risk factor）=心血管危険因子、HR（hazard ratio）=ハザード比、HxASCVD（history of atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心血管疾患の既往、IR（incidence rate）＝発現率、IRD（incidence rate difference）=発現率の差、MACE（major adverse cardiovascular events）=主要な心血管有害事象、n（number of patients with events）=イベントを発現した患者数、N（number of evaluable patients）=評価可能患者数、NNH（number needed to harm）=害必要数、TNF（tumour necrosis factor）=腫瘍壊死因子
1） Ytterberg, S. R. et al.: N Engl J Med 386（4）: 316, 2022
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Charles-Schoeman, C. et al.: Ann Rheum Dis 82（1）: 119, 2023より改変
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HR（95％CI）は、治療を唯一の共変量とした2つの単純なCox比例ハザード回帰モデル（トファシチニブ併合群とTNF阻害剤群の比較、およびトファシチニブ5mgと10mg1日2回群とTNF阻害剤群の比較）に基づく。IRは100人・年あたりの初回イベント発生患者数を表す。
HRは対数スケールで示す。矢印はCIがグラフ軸を越えていることを示す。トファシチニブ10mg1日2回に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された患者は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心疾患、CI（confidence interval）=信頼区間、CV RF（cardiovascular risk factor）=心血管危険因子、HR（hazard ratio）=ハザード比、HxASCVD（history of atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心血管疾患の既往、IR（incidence rate）＝発現率、IRD（incidence rate difference）=発現率の差、n（number of patients with events）=イベントを発現した患者数、N（number of evaluable patients）=評価可能患者数、TNF（tumour necrosis factor）=腫瘍壊死因子
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Charles-Schoeman, C. et al.: Ann Rheum Dis 82（1）: 119, 2023
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
HRは対数スケールで示す。矢印はCIがグラフ軸を越えていることを示す。
HxASCVDのない患者は、ASCVD-PCE calculatorにより、MACEの10年リスクにより分類された。EULARの推奨に従い、すべてのASCVD-PCEスコアに1.5倍が適用された1）。
ASCVD-PCEスコアが欠測していたため、2例のMACEはベースラインのCVリスクと関連付けることができなかった［トファシチニブ5mg1日2回群の1例（MI）、トファシチニブ10mg1日2回群の1例（脳卒中）］。
トファシチニブ10mg1日2回群に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された患者は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
HR（95％CI）は、治療を唯一の共変量とした2つの単純なCox比例ハザード回帰モデル（トファシチニブ併合群とTNF阻害剤群の比較、およびトファシチニブ5mgと10mg1日2回群とTNF阻害剤群の比較）に基づく。IRは100人・年あたりの初回イベント発生患者数を表す。†Ytterberg et al2）で報告された結果を参考のため掲載した。
ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心疾患、CI（confidence interval）=信頼区間、EULAR=European Alliance of Associationsfor Rheumatology、HR（hazard ratio）=ハザード比、HxASCVD（history of atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心血管疾患の既往、IR（incidence rate）＝発現率、MACE（major adverse cardiovascular events）=主要な心血管有害事象、n（number of patients with events）=イベントを発現した患者数、N（number of evaluable patients）=評価可能患者数、TNF（tumour necrosis factor）=腫瘍壊死因子
1） Agca, R. et al.: Ann Rheum Dis 76（1）:17,2017
2） Ytterberg, S.R. et al.: N Engl J Med 386（4）: 316, 2022
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HRは対数スケールで示す。矢印はCIがグラフ軸を越えていることを示す。
HxASCVDのない患者は、ASCVD-PCE calculatorにより、MACEの10年リスクにより分類された。EULARの推奨に従い、すべてのASCVD-PCEスコアに1.5倍が適用された1）。
ASCVD-PCEスコアが欠測であったため、2例のMACEはベースラインのCVリスクと関連付けることができなかった［トファシチニブ5mg1日2回群の1例（MI）、トファシチニブ10mg1日2回群の1例（脳卒中）］。
トファシチニブ10mg1日2回群に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された患者は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
HR（95％CI）は、治療を唯一の共変量とした2つの単純なCox比例ハザード回帰モデル（トファシチニブ併合群とTNF阻害剤群の比較、およびトファシチニブ5mgと10mg1日2回群とTNF阻害剤群の比較）に基づく。IRは100人・年あたりの初回イベント発生患者数を表す。
ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心疾患、CI（confidence interval）=信頼区間、EULAR=European Alliance of Associations for Rheumatology、HR（hazard ratio）=ハザード比、HxASCVD（history of atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心血管疾患の既往、IR（incidence rate）＝発現率、n（number of patients with events）=イベントを発現した患者数、N（number of evaluable patients）= 評価可能患者数、TNF（tumour necrosis factor）=腫瘍壊死因子
1） Agca, R. et al.: Ann Rheum Dis 76（1）:17,2017
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本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
HRは対数スケールで示す。矢印はCIがグラフ軸を越えていることを示す。
HxASCVDのない患者は、ASCVD-PCE calculatorにより、MACEの10年リスクにより分類された。EULARの推奨に従い、すべてのASCVD-PCEスコアに1.5倍が適用された1）。
ASCVD-PCEスコアが欠測であったため、2例のMACEはベースラインのCVリスクと関連付けることができなかった［トファシチニブ5mg1日2回群の1例（MI）、トファシチニブ10mg1日2回群の1例（脳卒中）］。
トファシチニブ10mg1日2回群に割り付けられた患者のうち、5mg1日2回投与に減量された患者は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
HR（95％CI）は、治療を唯一の共変量とした2つの単純なCox比例ハザード回帰モデル（トファシチニブ併合群とTNF阻害剤群の比較、およびトファシチニブ5mgと10mg1日2回群とTNF阻害剤群の比較）に基づく。IRは100人・年あたりの初回イベント発生患者数を表す。
ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心疾患、CI（confidence interval）=信頼区間、EULAR=European Alliance of Associations for Rheumatology、HR（hazard ratio）=ハザード比、HxASCVD（history of atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心血管疾患の既往、IR（incidence rate）＝発現率、n（number of patients with events）=イベントを発現した患者数、N（number of evaluable patients）=評価可能患者数、TNF（tumour necrosis factor）=腫瘍壊死因子
1） Agca, R. et al.: Ann Rheum Dis 76（1）:17,2017
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ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）=アテローム性動脈硬化性心血管疾患、CI（confidence interval）=信頼区間、HR（hazard ratio）=ハザード比、IR（incidence rate）=発現率、MACE(major adverse cardiovascular events)=主要な心血管有害事象、TNF（tumour necrosis factor）=腫瘍壊死因子
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注）併用薬のMTXは各地域の規制で定められた用法・用量によるもので、本邦での承認用法・用量とは異なる。
本邦におけるMTX の承認用量（関節リウマチ）：
通常、1週間単位の投与量をメトトレキサートとして6mgとし、1週間単位の投与量を1回又は2〜3回に分割して経口投与する。分割して投与する場合、初日から2日目にかけて12時間間隔で投与する。1回又は2回分割投与の場合は残りの6日間、3回分割投与の場合は残りの5日間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。なお、患者の年齢、症状、忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1週間単位の投与量として16mgを超えないようにする。
▶ 第2部：リスクファクターの検討（MACE）： ORAL Surveillance試験事後解析
本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
あなたは医療関係者ですか？