ORAL Surveillance試験（A3921133試験）は、関節リウマチ（RA）患者を対象としたゼルヤンツ（トファシチニブ）とTNF阻害剤を比較した海外市販後安全性臨床試験です¹。

欧州医薬品庁（EMA）は2021年7月5日に医薬安全性監視リスク評価委員会（PRAC）の勧告を発表し、トファシチニブは65歳以上の患者、喫煙または喫煙歴のある患者、それ（65歳以上、喫煙または喫煙歴）以外のCVリスク因子を有する患者および悪性腫瘍のリスク因子を有する患者に対し、トファシチニブは適切な代替治療がない場合にのみ使用すべきであると勧告しました。
その後、ヒト用医薬品委員会（CHMP）はPRACの勧告を支持しました。
ORAL Surveillance試験は主要評価項目に関連するシグナル手順に則して添付文書を更新しました。
ファイザー社は2021年8月20日にPRAC勧告に沿った改訂版の製品概要（SmPC）を実施し、最終報告書の提出に伴う更新を2021年10月20日に行いました。
ファイザー社はORAL Surveillance試験の全結果の継続的なレビューに基づき、各国におけるトファシチニブの添付文書の更新を、EMAおよびその他の規制官庁と協力し進めています。
現時点においてファイザー社はトファシチニブの添付文書に対するすべての更新内容について推測することはできません。
本邦においても2021年10月12日発出の厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課長通知に基づき、本剤の添付文書を改訂しました（改訂内容は添付文書、お知らせ文書を参照）。
2021年6月11日のPRACの勧告に関して、RAの申請時臨床試験、A3921133試験および国内でRA患者を対象に実施した全例調査（データカット：2020年11月5日）の比較検討結果を踏まえ、本剤の安全性プロファイルについて検討し、今後の安全確保措置に関して、現時点でのファイザージャパンの見解をまとめたものについては「ゼルヤンツ適正使用のお願い」をご確認ください。

CV（cardiovascular）= 心血管系、CHMP（Committee for Medicinal Products for Human Use）＝ヒト用医薬品委員会、EMA（European Medicines Agency）＝欧州医薬品庁、MACE（major adverse cardiovascular events）= 主要な心血管系有害事象、NMSC（non-melanoma skin cancer）= 非黒色腫皮膚癌、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL試験、PRAC（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee）＝医薬品安全性監視リスク評価委員会、RA（rheumatoid arthritis）= 関節リウマチ、TNF(tumor necrosis factor)＝腫瘍壊死因子

1.ファイザープレスリリース https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-co-primary-endpoint-results-post-marketing 2024/8/13参照
2. ClinicalTrials.gov.NCT 02092467 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02092467 2024/8/13参照
3.ゼルヤンツ錠5mg 電子添文 2024年6月改訂（第8版、再審査結果）

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

多施設共同、非盲検、無作為化、非劣性、承認後、安全性、並行群間比較試験

目的
心血管系（CV）事象のリスク因子（喫煙、高血圧、糖尿病、冠動脈疾患の既往等）を1つ以上有する50歳以上の関節リウマチ（RA）患者を対象に、トファシチニブ（5mg1日2回または10mg1日2回）およびTNF阻害剤の投与後の安全性を比較検討する。

対象
CVリスク因子を1つ以上有する50歳以上のMTXで効果不十分な活動性RA患者4,362例

方法
トファシチニブ5mg1日2回群（1,455例）またはトファシチニブ10mg1日2回群（1,456例）、TNF阻害剤（アダリムマブまたはエタネルセプト）群（1,451例）の3群に1：1：1の割合で無作為に割り付け、治療期間は推定5年とした。

主要評価項目
主要な心血管系有害事象†（MACE）および悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌［NMSC］を除く）の発現率

副次評価項目
（安全性）
すべての有害事象、重篤な有害事象、特に注目すべき有害事象（重篤な感染症、判定された日和見感染症［帯状疱疹および結核を含む］、すべての帯状疱疹［重篤および非重篤］、判定された肝障害、判定されたNMSC、判定された深部静脈血栓症、判定された肺塞栓症、判定された静脈血栓塞栓症、判定された総死亡）、すべての動脈血栓塞栓症、MACE以外の判定された心血管イベント、投与中止または投与中断となった有害事象の発現率等
（有効性）
SDAIスコアのベースラインからの変化、SDAIスコアにおける低疾患活動性達成率、SDAIスコアにおける寛解達成率、HAQ-DIスコアのベースラインからの変化等

解析計画
治療を共変量とした2つのCox比例ハザードモデル（トファシチニブ併合群［トファシチニブ5mg1日2回群およびトファシチニブ10mg1日2回群］をTNF阻害剤群と比較および治療群間の対比較）に基づき、TNF阻害剤に対する各トファシチニブのハザード比（HR）および両側95％信頼区間（CI）を推定した。非劣性基準は、TNF阻害剤群に対するトファシチニブ併合群のHRの両側95％CIの上限を1.8未満とした。粗発現率は100人年当たりの初回イベント発現患者数とし両側95％CIを付した。試験実施計画書に従い多重性の調整は適用されなかった。主要評価項目におけるP値は多重性の調整を行わず事後に算出した。
害必要数はトファシチニブの投与ごとに事後に算出した。安全性評価項目は、少なくとも1回の治験薬を投与されたすべての患者を含む安全性解析対象集団として解析した。安全性解析に基づき主要評価項目および副次評価項目についてサブグループ解析をした（年齢別および地域別等）。
有害事象名はMedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities）version23.1の器官別大分類および基本語に従った。
副次評価項目の有効性についてはベースライン時および来院時に評価した。

治験実施計画書の変更
安全性監視委員会（DSMB）は2019年2月にトファシチニブ10mg1日2回で治療した被験者において肺塞栓症の発現率および総死亡率の増加を確認した。その結果、治験実施計画書は修正され、トファシチニブ10mgを1日2回投与した被験者のうち投与を継続する場合は、トファシチニブ5mg1日2回投与に切り替えられた。

†：MACE（主要な心血管系有害事象）には、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中が含まれる。　‡：トファシチニブ10mg1日2回投与群の被験者で試験薬の投与継続を選択した被験者は、トファシチニブ5mg1日2回投与に切り替えられた。§：米国、プエルトリコ、カナダでは、TNF阻害剤に無作為化された被験者にアダリムマブ40mgを2週間に1回投与した。その他の国では、TNF阻害剤に無作為化された被験者にエタネルセプト50mgを1週間に1回投与した。
CI（confidence interval）＝信頼区間、CV（cardiovascular）=心血管系、DSMB（Data and Safety Monitoring Board）=データ安全性モニタリング委員会、HAQ-DI（health assessment questionnaire-disability index）＝機能障害指数、IR（inadequate response）=効果不十分、MACE(major adverse cardiovascular events）=主要な心血管系有害事象、MedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities）＝国際医薬用語集、MTX（methotrexate）=メトトレキサート、NMSC(non-melanoma skin cancer）=非黒色腫皮膚癌、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL試験、SDAI（simplified disease activity index）＝疾患活動性指標、TNF(tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022より作図
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

 †：2019年2月の試験デザインの変更によりトファシチニブ5mg1日2回投与に切り替えられた被験者を含む。
‡：患者の7％以上で発生する選択された併存疾患。

BMI（body mass index）=体格指数、CRP（C-reactive protein）=C反応性蛋白、HAQ-DI（health assessment questionnaire-disability index）＝機能障害
指数、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL試験、SD（standard deviation）＝標準偏差、SDAI（simplified disease activity index）＝疾患活動性指標、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022より作図
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安全性解析対象集団。　観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとした。
トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
害必要数は、MACEを1件追加するのに必要なTNF阻害剤と比較したトファシチニブの曝露人・年数であり、事後に算出した。5年間の害必要数は、その期間トファシチニブで治療した場合、MACEが1件追加するのに必要な患者数であり、事後に算出した。
治療間に差がない帰無仮説の検定におけるP値は、仮説生成と記述目的のみとし、事後に算出した。
P値は、TNF阻害剤群と比較してトファシチニブ併合群0.14、トファシチニブ5mg1日2回群0.33、トファシチニブ10mg1日2回群0.10、トファシチニブ5mg1日2回群と比較してトファシチニブ10mg1日2回群0.48であった。

コックス比例ハザードモデルに基づく。
CI（confidence interval）=信頼区間、HR（hazard ratio）＝ハザード比、IR（incidence rate）＝発現率、MACE（major adverse cardiovascular events）=主要な心血管系有害事象、NNH（number needed to harm）＝害必要数、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL試験、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

安全性解析対象集団。　観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間が含まれる。
トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
害必要数は、がんを1件追加するのに必要なTNF阻害剤と比較したトファシチニブの曝露人・年数であり、事後に算出した。5年間の害必要数は、その期間トファシチニブで治療した場合、がんが1件追加するのに必要な患者数であり、事後に算出した。
治療間に差がない帰無仮説の検定におけるP値は、仮説生成と記述目的のみとし、事後に算出した。
P値は、TNF阻害剤群と比較してトファシチニブ併合群0.03、トファシチニブ5mg1日2回群0.05、トファシチニブ10mg1日2回群0.05、トファシチニブ5mg1日2回群と比較してトファシチニブ10mg1日2回群0.99であった。

コックス比例ハザードモデルに基づく。
CI（confidence interval）=信頼区間、HR（hazard ratio）＝ハザード比、IR（incidence rate）＝発現率、NMSC（non-melanoma skin cancer）=非黒色腫皮膚癌、NNH（number needed to harm）＝害必要数、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL試験、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

安全性解析対象集団。　観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとした。
＊：トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。

コックス比例ハザードモデルに基づく。
PY（patient-years）＝人・年、CI（confidence interval）=信頼区間、HR（hazard ratio）＝ハザード比、IR（incidence rate）＝発現率、n（number of patients with a first event within the risk period）＝観察期間中に最初のイベントが発生した患者数、N（number of patients in each treatment group in the safety population）＝安全性解析集団における各治療群の患者数、MACE（major adverse cardiovascular events）= 主要な心血管系有害事象、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL試験、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

安全性解析対象集団。　観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとした。
＊：トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
†：米国、カナダ、プエルトリコを含む。　‡：北米（米国、カナダ、プエルトリコ）でTNF阻害剤群に割り付けられた被験者はアダリムマブを投与した。　§：北米以外の国でTNF阻害剤群に割り付けられた被験者はエタネルセプトを投与した。

コックス比例ハザードモデルに基づく。
PY（patient-years）＝人・年、CI（confidence interval）=信頼区間、HR（hazard ratio）＝ハザード比、IR（incidence rate）＝発現率、n（number of patients with a first event within the risk period）＝観察期間中に最初のイベントが発生した患者数、N（number of patients in each treatment group in the safety population）＝安全性解析集団における各治療群の患者数、MACE（major adverse cardiovascular events）= 主要な心血管系有害事象、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL試験、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022
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既存治療で効果不十分な関節リウマチに対するトファシチニブの承認用量は5mg1日2回である。³
コックス比例ハザードモデルに基づく。
†：TNF阻害剤群に対するトファシチニブ併合群（トファシチニブ5mg1日2回群およびトファシチニブ10mg1日2回群）の主要比較の結果、ハザード比の95％CI上限が1.8を超えた（1.94＞1.8）ため、あらかじめ設定した非劣性基準を満たさなかった。
CI（confidence interval）=信頼区間、HR（hazard ratio）＝ハザード比、Inf（infinity）＝無限大、IR（incidence rate）＝発現率、MACE（major adverse cardiovascular events）=主要な心血管系有害事象、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL試験、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子

1. EMA DHPC https://www.ema.europa.eu/en/documents/dhpc/direct-healthcare-professional-communication-dhpc-xeljanz-tofacitinib-increased-risk-major-adverse_en.pdf 2024/8/13参照　
2. EMA DHPC https://www.ema.europa.eu/en/documents/dhpc/direct-healthcare-professional-communication-dhpc-xeljanz-tofacitinib-initial-clinical-trial-results_en.pdf 2024/8/13参照
3.ゼルヤンツ錠5mg電子添文 2024年6月改訂（第8版、再審査結果）

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安全性解析対象集団。　観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間が含まれる。
＊：トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。

コックス比例ハザードモデルに基づく。
PY（patient-years）＝人・年、CI（confidence interval）=信頼区間、HR（hazard ratio）＝ハザード比、IR（incidence rate）＝発現率、n（number of patients with a first event within the risk period）＝観察期間中に最初のイベントが発生した患者数、N（number of patients in each treatment group in the safety population）＝安全性解析集団における各治療群の患者数、NMSC（non-melanoma skin cancer）= 非黒色腫皮膚癌、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL試験、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

安全性解析対象集団。　観察期間は投与の有無にかかわらず、すべての追跡期間が含まれる。
＊：トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
†：米国、カナダ、プエルトリコを含む。　‡：北米（米国、カナダ、プエルトリコ）でTNF阻害剤群に割り付けられた被験者はアダリムマブを投与した。　§：北米以外の国でTNF阻害剤群に割り付けられた被験者はエタネルセプトを投与した。

コックス比例ハザードモデルに基づく。
PY（patient-years）＝人・年、CI（confidence interval）=信頼区間、HR（hazard ratio）＝ハザード比、IR（incidence rate）＝発現率、n（number of patients with a first event within the risk period）＝観察期間中に最初のイベントが発生した患者数、N（number of patients in each treatment group in the safety population）＝安全性解析集団における各治療群の患者数、NMSC（non-melanoma skin cancer）= 非黒色腫皮膚癌、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL試験、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

既存治療で効果不十分な関節リウマチに対するトファシチニブの承認用量は5mg1日2回である。³
コックス比例ハザードモデルに基づく。
†：TNF 阻害剤群に対するトファシチニブ併合群（トファシチニブ5mg1日2回群およびトファシチニブ10mg1日2回群）の主要比較の結果、ハザード比の95％CI上限が1.8を超えた（2.09＞1.8）ため、あらかじめ設定した非劣性基準を満たさなかった。
CI（confidence interval）=信頼区間、HR（hazard ratio）＝ハザード比、IR（incidence rate）＝発現率、NMSC（non-melanoma skin cancer）=非黒色腫皮膚癌、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL試験、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子

1. EMA DHPC https://www.ema.europa.eu/en/documents/dhpc/direct-healthcare-professional-communication-dhpc-xeljanz-tofacitinib-increased-risk-major-adverse_en.pdf 2024/8/13参照　
2. EMA DHPC https://www.ema.europa.eu/en/documents/dhpc/direct-healthcare-professional-communication-dhpc-xeljanz-tofacitinib-initial-clinical-trial-results_en.pdf 2024/8/13参照
3.ゼルヤンツ錠5mg 電子添文 2024年6月改訂（第8版、再審査結果）

本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

＊：最終投与日または最終投与日から28日後までの治療期間中に発現または悪化した有害事象とした。
†：トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
‡：投与中止は有害事象報告書および症例報告書に基づく。
§：投与中断は治験責任医師の判断により安全性の問題から2ヵ月を超えないこととした。
¶：日和見感染症は帯状疱疹および結核を含む。
‖：帯状疱疹は日和見感染と判定された帯状疱疹および判定されなかった帯状疱疹を含む。
CI（confidence interval）=信頼区間、DVT（deep vein thrombosis）=深部静脈血栓症、HR（hazard ratio）＝ハザード比、NMSC（non-melanoma skin cancer）＝非黒色腫皮膚癌、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL 試験、PE（pulmonary embolism）= 肺塞栓症、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子、VTE（venous thromboembolic event）＝静脈血栓塞栓症イベント

安全性
最終投与日または最終投与日から28日後までの治療期間中に発現または悪化した有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群で1,455例中1,333例（91.6％）、トファシチニブ10mg1日2回群で1,456例中1,344例（92.3％）、TNF阻害剤群で1,451例中1,308例（90.1％）に認められた。おもな有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群およびトファシチニブ10mg1日2回群では、上気道感染［5mg1日2回群：308例（21.2％）、10mg1日2回群：312例（21.4％）］、気管支炎［各222例（15.3％）、237例（16.3％）］、尿路感染［各186例（12.8％）、221例（15.2％）］等であり、TNF阻害剤群では、上気道感染255例（17.6％）、尿路感染184例（12.7％）、関節リウマチ179例（12.3％）等であった。重篤な有害事象は、トファシチニブ5mg1日2回群で351例（24.1％）に認められ、感染症および寄生虫症145例、筋骨格系および結合組織障害60例、傷害、中毒および処置合併症56例、胃腸障害44例等、トファシチニブ10mg1日2回群で390例（26.8％）に認められ、感染症および寄生虫症166例、筋骨格系および結合組織障害62例、呼吸器、胸郭および縦隔障害55例等、TNF阻害剤群で306例（21.1％）に認められ、感染症および寄生虫症117例、筋骨格系および結合組織障害52例、傷害、中毒および処置合併症48例等であった。有害事象による治療中止は、トファシチニブ5mg1日2回群で210例（14.4％）に認められ、良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）50例、感染症および寄生虫症48例等、トファシチニブ10mg1日2回群で304例（20.9％）に認められ、感染症および寄生虫症71例、良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）46例、血液およびリンパ系障害30例等、TNF阻害剤群で210例（14.5％）に認められ、感染症および寄生虫症55例、良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）34例等であった。また、死亡は、トファシチニブ5mg1日2回群で26例（1.8％）に認められ、心血管イベント13例、悪性腫瘍5例、感染症4例、その他4例、トファシチニブ10mg1日2回群で39例（2.7％）に認められ、心血管イベント20例、感染症9例、その他10例、TNF阻害剤群で17例（1.2％）に認められ、心血管イベント10例、感染症3例、悪性腫瘍1例、その他3例であった。

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

＊：トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。　　†：日和見感染症は帯状疱疹および結核を含む。　　‡：すべての帯状疱疹は重篤および非重篤を含む。
§：すべての帯状疱疹は日和見感染と判定された帯状疱疹および判定されなかった帯状疱疹を含む。有害事象症例報告書に記載されている臨床データベースから性器帯状疱疹、帯状疱疹、皮膚播種性帯状疱疹、播種性帯状疱疹、帯状疱疹感染神経性、帯状疱疹髄膜炎、帯状疱疹髄膜脳炎、帯状疱疹壊死性網膜症、耳性帯状疱疹、咽頭帯状疱疹、眼帯状疱疹、眼部帯状疱疹、帯状疱疹多皮腫性の基本語を含む。
CI（confidence interval）=信頼区間、DVT（deep vein thrombosis）=深部静脈血栓症、HR（hazard ratio）＝ハザード比、IR（incidence rate）＝発現率、NMSC（non-melanoma skin cancer）＝非黒色腫皮膚癌、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL 試験、PE（pulmonary embolism）=肺塞栓症、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子、VTE（venous thromboembolic event）＝静脈血栓塞栓症イベント

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

トファシチニブ10mg1日2回群の結果は、承認外用量であるため図示していない。
SDAIスコアは0～100でスコアが高いほど疾患活動性が高いことを示す。
トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
連続的な有効性評価項目における解析データは、投与群、来院時、投与群と来院時の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と来院時の交互作用および固定効果を含む反復測定混合効果モデル（MMRM）を用いて行い、欠測値の補完は行わなかった。共通の不均一複合対称共分散構造を用いた。　KenwardRoger自由度近似値を用いた。　ベースライン値が欠測または評価時に測定値がない場合は解析から除外した。　有効性データの95%CIは、多重性で調整していないため治療効果の推測に使用しない。　追跡期間は試験終了日以前のデータを含む。　各治療群とも患者数が50例以上の来院診療のみを対象とした。
CI（confidence interval）=信頼区間、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL 試験、SDAI（simplified disease activity index）＝疾患活動性指標、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022より改変
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

トファシチニブ10mg1日2回群の結果は、承認外用量であるため図示していない。
HAQ-DIスコアは0～3の範囲でスコアが高いほど機能が低下していることを示す（0：機能障害なし、3：完全な機能障害）。
トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
連続的な有効性評価項目における解析データは、投与群、来院時、投与群と来院時の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と来院時の交互作用および固定効果を含む反復測定混合効果モデル（MMRM）を用いて行い、欠測値の補完は行わなかった。共通の不均一複合対称共分散構造を用いた。　Kenward Roger自由度近似値を用いた。　ベースライン値が欠測または評価時に測定値がない場合は解析から除外した。　有効性データの95%CIは、多重性で調整していないため治療効果の推測に使用しない。　追跡期間は試験終了日以前のデータを含む。　各治療群とも患者数が50例以上の来院診療のみを対象とした。
CI（confidence interval）=信頼区間、HAQ-DI（health assessment questionnaire-disability index）＝機能障害指数、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL 試験、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022より改変
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

トファシチニブ10mg1日2回群の結果は、承認外用量であるため図示していない。
SDAIにおける低疾患活動性はSDAI≤11と定義する。
トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
二値評価項目は二項比率のサンプリング分布において正規近似を用いた。　複合二値転帰の欠損値はlast observation carried forward（LOCF） mixed component（来院時の値と前回来院時から持ち越しされた値の混合に基づき複合値を算出）を用いた。　有効性データの95%CIは、多重性で調整していないため治療効果の推測に使用しない。
追跡期間は試験終了日以前のデータを含む。　各治療群とも患者数が50 例以上の来院診療のみを対象とした。
CI（confidence interval）=信頼区間、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL 試験、SDAI（simplified disease activity index）＝疾患活動性指標、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022より改変
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

トファシチニブ10mg1日2回群の結果は、承認外用量であるため図示していない。
SDAIにおける寛解はSDAI≤3.3と定義する。
トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
二値評価項目は二項比率のサンプリング分布において正規近似を用いた。　複合二値転帰の欠損値はlast observation carried forward（LOCF） mixed component（来院時の値と前回来院時から持ち越しされた値の混合に基づき複合値を算出）を用いた。　有効性データの95%CIは、多重性で調整していないため治療効果の推測に使用しない。
追跡期間は試験終了日以前のデータを含む。　各治療群とも患者数が50例以上の来院診療のみを対象とした。
CI（confidence interval）=信頼区間、ORAL（Oral Rheumatoid Arthritis Trial）=ORAL 試験、SDAI（simplified disease activity index）＝疾患活動性指標、TNF（tumor necrosis factor）＝腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022より改変
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。

判定されたMACEおよび悪性腫瘍（NMSCを除く）において、トファシチニブ併合群のTNF阻害剤群に対する主要比較は、事前に規定した非劣性基準を満たさなかった。

主要比較が事前に規定した非劣性基準1.8（両側95%CIの上限）を上回った。判定されたMACEの場合、TNF阻害剤群に対するトファシチニブ併合群のハザード比は1.33（95%信頼区間：0.91,1.94）であった。
判定された悪性腫瘍の場合（NMSCを除く）、TNF阻害剤群に対するトファシチニブ併合群のハザード比は1.48（95%信頼区間：1.04,2.09）であった。
判定されたMACEおよび悪性腫瘍（NMSCを除く）の発現率は、TNF阻害剤群と比較してトファシチニブ併合群の方が高いことが観察された。

ファイザー社はORAL Surveillance試験の全結果の継続的なレビューに基づき、各国におけるトファシチニブの添付文書の更新を、EMAおよびその他の規制官庁と協力し進めています。
＊：患者の7％以上で発生する選択された併存疾患。
＊ ＊ ：最終投与日または最終投与日から28日後までの治療期間中に発現または悪化した有害事象とした。
†：トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
‡：投与中止は有害事象報告書および症例報告書に基づく。
§：投与中断は治験責任医師の判断により安全性の問題から2ヵ月を超えないこととした。
¶：日和見感染症は帯状疱疹および結核を含む。
‖：帯状疱疹は日和見感染と判定された帯状疱疹および判定されなかった帯状疱疹を含む。
BMI（body mass index)=体格指数、CV（cardiovascular）=心血管系、EMA（European Medicines Agency）=欧州医薬品庁、MACE（major adverse cardiovascular events）= 主要な心血管系有害事象、NMSC（non-melanoma skin cancer）= 非黒色腫皮膚癌、RA（rheumatoid arthritis）=関節リウマチ、TNF（tumor necrosis factor）= 腫瘍壊死因子

Ytterberg, S. R. et al.：N Engl J Med 386（4）：316, 2022
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。