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～海外市販後安全性臨床試験と米国のReal World Evidence～
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等については製品情報（電子添文等）をご参照ください。
▶ 2部：第III相試験ORAL Step試験
第III相試験(TNFi-IR、MTX併⽤ / 海外データ)
多施設共同、実薬・プラセボ対照、無作為化、⼆重盲検並⾏群間⽐較試験
対象
1種類以上のTNF阻害剤で効果不⼗分の活動性RA患者399例
方法
MTXによる基礎療法を受けており、TNF阻害剤の効果不⼗分な活動性RA患者399例をゼルヤンツ5mg1⽇2回、ゼルヤンツ10mg1⽇2回、プラセボ→ゼルヤンツ5mg1⽇2回、プラセボ→ゼルヤンツ10mg1⽇2回の4群に2：2：1：1 の割合で無作為に割り付け、MTX併⽤下で 6ヵ⽉間投与した。3ヵ⽉時にプラセボ群のすべての患者をゼルヤンツ5mg1⽇2回または10mg1⽇2回に切り替えた。
主要評価項目
3ヵ⽉時のACR20改善率、3ヵ⽉時のHAQ-DIスコアのベースラインからの変化量、3ヵ⽉時DAS28-4（ESR）<2.6達成率
副次評価項目（2週、1、3、4.5および6ヵ月時点）
ACR20（3ヵ⽉時を除く）、50、70改善率、PtGA VAS、HAQ-DI、痛みの臨床的に意義のある改善が認められた割合、ACRコアセット7項⽬（圧痛/疼痛関節数、腫脹関節数、被験者による関節炎の疼痛評価（Pain VAS）、被験者による関節炎の全般評価、医師による関節炎の全般評価、C反応性蛋⽩（CRP）、HAQ-DI）の実測値およびベースラインからの変化量など
解析計画
プラセボ投与が⾏われた2つの割り付け群（プラセボ→ゼルヤンツ5mg1⽇2回群、プラセボ→ゼルヤンツ10mg1⽇2回群）を併合してプラセボ群としゼルヤンツ5mg1⽇2回群および10mg1⽇2回群との有効性の⽐較を実施した。
Burmester, G. R. et al.:Lancet 381(9865):451, 2013[L20130212001]
社内資料:外国第III相試験(TNF阻害薬効果不⼗分例におけるMTX併⽤、1032試験)ORAL Step[L20120705079](承認時評価資料)
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
Burmester, G. R. et al.:Lancet 381(9865):451, 2013[L20130212001]
社内資料:外国第III相試験(TNF阻害薬効果不⼗分例におけるMTX併⽤、1032試験)ORAL Step[L20120705079](承認時評価資料)
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
コックス比例ハザードモデルに基づく。
安全性解析対象集団。観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとした。
*:トファシチニブ10mg1日2回投与に割り付けられ5mg1日2回投与に減量された症例は、トファシチニブ10mg1日2回群に集計した。
PY(patient-years)=人・年、C(I confidence interval)=信頼区間、HR(hazard ratio)=ハザード比、IR(incidence rate)=発現率、n(number of patients with a first event within the risk period)=観察期間中に最初のイベントが発生した患者数、N(number of patients in each treatment group in the safety population)=安全性 解析集団における各治療群の患者数、MACE(major adverse cardiovascular events)=主要な心血管系有害事象、ORAL(Oral Rheumatoid Arthritis Trial)=ORAL試験、TNF(tumor necrosis factor)=腫瘍壊死因子
Ytterberg, S. R. et al.:N Engl J Med 386(4):316, 2022
判定されたMACEにおける年齢別の主要評価項目のサブグループ解析の発現率は、65歳以上では、TNF阻害剤群0.91（95％ CI：0.50-1.52）に対しトファシチニブ併合群1.63（95％ CI：1.20-2.18）でした［HR 1.79（95％ CI：0.99-3.26）］。65歳未満では、TNF阻害剤群0.66（95％ CI：0.42-0.99）に対しトファシチニブ併合群0.72（95％ CI：0.54-0.94）でした［HR 1.10（95％ CI：0.67-1.79）］。
観察期間は治療開始から最終投与の60日後までとしました。
トファシチニブ 10mg1日2回投与群は、2019年2月の試験デザイン変更により5mg1日2回投与に切り替えられた被験者が含まれます。
本試験の安全性に関する情報は「ORAL Step試験 安全性」参照
ゼルヤンツ10mg1⽇2回+MTX群の結果は、承認外⽤量であるため図⽰していない。
Burmester, G. R. et al.:Lancet 381(9865):451, 2013[L20130212001]
社内資料:外国第III相試験(TNF阻害薬効果不⼗分例におけるMTX併⽤、1032試験)ORAL Step[L20120705079](承認時評価資料)
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
本試験の安全性に関する情報は「ORAL Step試験 安全性」参照
ゼルヤンツ10mg1⽇2回+MTX群の結果は、承認外⽤量であるため図⽰していない。
Burmester, G. R. et al.:Lancet 381(9865):451, 2013[L20130212001]より作図
社内資料:外国第III相試験(TNF阻害薬効果不⼗分例におけるMTX併⽤、1032試験)ORAL Step[L20120705079](承認時評価資料)
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
本試験の安全性に関する情報は「ORAL Step試験 安全性」参照
ゼルヤンツ10mg1⽇2回+MTX群の結果は、承認外⽤量であるため図⽰していない。
Burmester, G. R. et al.:Lancet 381(9865):451, 2013[L20130212001]より作図
社内資料:外国第III相試験(TNF阻害薬効果不⼗分例におけるMTX併⽤、1032試験)ORAL Step[L20120705079](承認時評価資料)
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
本試験の安全性に関する情報は「ORAL Step試験 安全性」参照
※：MCID（Minimum Clinically Important Differences）：臨床的に意義のある最⼩変化。HAQ-DIスコア、PainVASのベースラインからの変化量がそれぞれ0.22、10mm以上の場合。
ゼルヤンツ10mg1⽇2回+MTX群の結果は、承認外⽤量であるため図⽰していない。
Strand, V. et al.:Arthritis Care Res(Hoboken)67(4):475, 2015[L20150331087]
社内資料:外国第III相試験(TNF阻害薬効果不⼗分例におけるMTX併⽤、1032試験)ORAL Step[L20120705079](承認時評価資料)
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
本試験の安全性に関する情報は「ORAL Step試験 安全性」参照
ゼルヤンツ10mg1⽇2回+MTX群の結果は、承認外⽤量であるため図⽰していない。
Strand, V. et al.:Arthritis Care Res(Hoboken)67(4):475, 2015[L20150331087]
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
本試験の安全性に関する情報は「ORAL Step試験 安全性」参照
ゼルヤンツ10mg1⽇2回+MTX群の結果は、承認外⽤量であるため図⽰していない。
Strand, V. et al.:Arthritis Care Res(Hoboken)67(4):475, 2015[L20150331087]
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
Burmester, G. R. et al.:Lancet 381(9865):451, 2013[L20130212001]
社内資料:外国第III相試験(TNF阻害薬効果不⼗分例におけるMTX併⽤、1032試験)ORAL Step[L20120705079](承認時評価資料)
本試験は、ファイザー株式会社のスポンサーシップのもと実施されました。
安全性
投与開始から3ヵ月時までに、ゼルヤンツ5mg1日2回＋MTX群で133例中34例（25.6％）、10mg1日2回＋MTX群134例中44例（32.8％）、プラセボ＋MTX群132例中26例（19.7％）に因果関係を否定できない有害事象が認められた。おもな有害事象は、ゼルヤンツ＋MTX群全体では、下痢10例（3.7％）、頭痛7例（2.6％）、鼻咽頭炎5例（1.9％）等であり、プラセボ＋MTX群では、上気道感染3例（2.3％）、下痢2例（1.5％）、鼻咽頭炎2例（1.5％）等であった。重篤な有害事象は、ゼルヤンツ10mg1日2回＋MTX群で1例（潰瘍性角膜炎）、プラセボ＋MTX群で1例（低ナトリウム血症）に認められ、ゼルヤンツ5mg1日2回群では報告されなかった。有害事象による中止は、ゼルヤンツ5mg1日2回＋MTX群で5例（末梢性浮腫、舌浮腫、薬物過敏症、上腹部痛、背部痛・乳房うっ滞・膣分泌物各1例）、10mg1日2回＋MTX群で3例（潰瘍性角膜炎、尿路感染各1例等）、プラセボ＋MTX群で3例（浮動性めまい、下痢各1例等）であった。3ヵ月～6ヵ月時までに、ゼルヤンツ5mg1日2回＋MTX群で133例中25例（18.8％）、10mg1日2回＋MTX群134例中29例（21.6％）、プラセボ＋MTX群→ゼルヤンツ5mg1日2回＋MTX群で66例中12例（18.2％）、プラセボ＋MTX群→ゼルヤンツ10mg1日2回＋MTX群で66例中9例（13.6％）に因果関係を否定できない有害事象が認められた。おもな有害事象は、ゼルヤンツ＋MTX群全体では、気管支炎6例（2.2％）、鼻咽頭炎5例（1.9％）、上気道感染4例（1.5％）等であり、プラセボ＋MTX群→ゼルヤンツ＋MTX群全体では、胃炎、上気道感染、血中トリグリセリド増加各2例（1.5％）等であった。重篤な有害事象は、ゼルヤンツ10mg1日2回＋MTX 群で3例（腎盂腎炎、嘔吐・悪心・貧血、憩室炎・急性腎不全各1例）に認められ、ゼルヤンツ5mg1日2回群＋MTX群で3例（膵炎、脂肪織炎、気管支肺炎各1例）認められ、プラセボ＋MTX群→ゼルヤンツ10mg1日2回＋MTX群で1例（間質性肺疾患・貧血）に認められ、プラセボ＋MTX群→ゼルヤンツ5mg1日2回群＋MTX群で1例（誤嚥性肺炎）であった。有害事象による中止は、ゼルヤンツ5mg1日2回＋MTX群で3例（膵炎、脂肪織炎、血腫感染各1例）、ゼルヤンツ10mg1日2回＋MTX群で5例（血中クレアチニン増加、腎盂腎炎、筋肉痛各1例）等、プラセボ＋MTX群→ゼルヤンツ＋MTX群で1例（誤嚥性肺炎）であった。本試験期間中に、プラセボ→ゼルヤンツ10mg1日2回群で1例（肺塞栓症）の死亡が報告された。
国内で承認された内容以外の情報を含んでいます。国内での承認審査過程で評価された試験成績を含んでいます。
本邦で承認された⽤法・⽤量：通常、トファシチニブとして1回5mgを1⽇2回経⼝投与する。
注)併⽤薬のMTXは各地域の規制で定められた⽤法・⽤量によるもので、本邦での承認⽤法・⽤量とは異なる。
本邦におけるMTXの承認⽤量（関節リウマチ）：通常、1週間単位の投与量をメトトレキサートとして6mgとし、1週間単位の投与量を1回⼜は2〜3回に分割して経⼝投与する。分割して投与する場合、初⽇から2⽇⽬にかけて12時間間隔で投与する。
1回⼜は2回分割投与の場合は残りの6⽇間、3回分割投与の場合は残りの5⽇間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。なお、患者の年齢、症状、忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1週間単位の投与量として16mgを超えないようにする。
▶ 2部：第III相試験ORAL Step試験
本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
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