このサイトは、日本で医療行為にかかわる医療関係者を対象としています。
Menu
Close
■ファイザー新型コロナウイルス関連のサイトはこちら：『ワクチン』医療従事者専用サイト：弊社コーポレートサイトからアクセスいただけます。
[LOGO TO BE UPDATED BY LOCAL MARKET.]
VYNDAQEL (tafamidis) 61 mg is indicated for the treatment of wild-type or hereditary transthyretin amyloidosis in adult patients with cardiomyopathy (ATTR-CM). VYNDAQEL (tafamidis meglumine) 20 mg is indicated for the treatment of transthyretin amyloidosis in adult patients with stage 1 symptomatic polyneuropathy (ATTR-PN) to delay peripheral neurologic impairment. [INDICATION TO BE UPDATED BY LOCAL MARKET.]
1）社内資料（承認時評価資料）：トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者を対象とした国際共同試験（2019年3月26日承認、CTD2.7.3.2）
本剤は国際共同試験第Ⅲ相試験 B3461028試験成績を基に承認されました。
以下の臨床試験には、ビンダケル®のトランスサイレチン型心アミロイドーシスに対する用法及び用量について、本邦における承認外の成績を含みます。
禁忌を含む注意事項等情報につきましては電子添文をご参照ください。
試験デザイン
無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設国際共同、3群、並行群間、検証試験
目的
TTR遺伝子野生型および変異型を有するATTR-CM患者に対するビンダケル®の有効性、安全性および忍容性を評価する。
対象
TTR遺伝子野生型または変異型を有するATTR-CM患者441例
方法
ATTR-CM患者を2:1:2の割合で無作為に割り付け（ビンダケル®80mg群、ビンダケル®20mg群、プラセボ群）、ビンダケル®80mg、ビンダケル®20mgもしくはプラセボを1日1回最長30ヵ月間投与し、比較検討した。ITT集団を主要な有効性解析対象集団とした。
ビンダケル®の用法及び用量
6.用法及び用量
有効性の評価項目
【主要評価項目】
解析方法
【主要評価項目】
〔主解析〕
死因を問わない死亡＊及び心血管事象に関連する入院頻度を階層的に評価した。ビンダケル®80mg群およびビンダケル®20mg群の患者を1つの群に併合し、Finkelstein-Schoenfeld法を用いてビンダケル®併合群とプラセボ群を比較した（両側検定、有意水準0.05）。
〔探索的解析〕
Finkelstein-Schoenfeld法を用いて用量別（ビンダケル®80mg群対プラセボ群およびビンダケル®20mg群対プラセボ群）の比較を行った。
Finkelstein-Schoenfeld法を用いてベースライン時のNYHA心機能分類別にビンダケル®併合群とプラセボ群を比較した。
【重要な副次評価項目】
〔重要な副次的解析〕
30ヵ月時の6MWTによる歩行距離のベースラインからの変化量および30ヵ月時のKCCQ-OSスコアのベースラインからの変化量は、反復測定データに対する混合効果モデル（MMRM）を用いてビンダケル®併合群とプラセボ群の群間比較を行った。
主要評価項目の主解析で統計的に有意な結果（p≦0.05）が得られた場合に、30ヵ月時の6MWTによる歩行距離のベースラインからの変化量を有意水準5%で検定し、6MWTで統計的な有意差を認めた場合、KCCQ-OSスコアのベースラインからの変化量を有意水準5%で検定した。
〔探索的解析〕
MMRMを用いてベースライン時のNYHA心機能分類別にサブグループ解析を行った。
【その他の副次評価項目】
〔副次的解析〕
カプランマイヤー法により各投与群の生存率を推定した。
プラセボ群に対するビンダケル®併合群のハザード比（95%信頼区間）は、Cox比例ハザードモデル（投与群、TTR遺伝子型およびベースライン時のNYHA心機能分類を因子とした）を用いて算出した。
プラセボ群に対するビンダケル®併合群の相対リスク（95%信頼区間）は、ポワソン回帰モデル（投与群、TTR遺伝子型、ベースラインのNYHA心機能分類、投与群とTTR遺伝子型の交互作用項、投与群とベースラインのNYHA心機能分類の交互作用項を因子とした）を用いて投与期間を調整して算出した。
〔探索的解析〕
副次的解析と同様の方法で以下の解析を行った。
プラセボ群に対する用量別（ビンダケル®80mg群およびビンダケル®20mg群）の評価を死因を問わない死亡＊、心血管事象に関連する入院頻度のそれぞれについて行った。
ベースラインのNYHA心機能分類別に、死因を問わない死亡＊について、プラセボ群とビンダケル®併合群の生存率、およびCox比例ハザードモデル（投与群およびTTR遺伝子型を因子とした）を用いたプラセボ群に対するビンダケル®併合群のハザード比を算出した。
ベースラインのNYHA心機能分類別に、心血管事象に関連する入院頻度について、ポワソン回帰モデル（投与群、TTR遺伝子型、投与群とTTR遺伝子型の交互作用項を因子とした）を用いたプラセボ群に対するビンダケル®併合群の相対リスクを算出した。
日本人集団の解析を実施した。
【探索的評価項目】
〔探索的解析〕
MMRMを用いてベースライン後の各時点を評価した。
【事後解析評価項目】
以下の解析については、統計解析計画書で予め計画された解析ではないが、承認申請にあたって実施された。
日本人集団解析
＊ 心臓移植および人工心臓の埋め込みによる中止症例は死因を問わない死亡に含む。
日本人集団解析
プラセボ群と用量別（ビンダケル®80mg群およびビンダケル®20mg群）の個々の被験者の安定化率の要約統計量の算出を行った。
ベースラインからの変化量について、12ヵ月時および30ヵ月時のプラセボ群に対する各用量の差とその95%信頼区間を、さらに30ヵ月時はビンダケル®20mg群に対するビンダケル®80mg群の差とその95%信頼区間をMMRMを用いて算出した（施設、施設内被験者を変量効果、投与群、時期、TTR遺伝子型、時期と投与群の交互作用項を固定効果、ベースライン値を共変量とした）。
ベースラインからの変化量について、12ヵ月時および30ヵ月時のプラセボ群に対する各用量の差とその95%信頼区間を、さらに30ヵ月時はビンダケル®20mg群に対するビンダケル®80mg群の差とその95%信頼区間をMMRMを用いて算出した（施設、施設内被験者を変量効果、投与群、時期、TTR遺伝子型、時期と投与群の交互作用項を固定効果、ベースライン値を共変量とした）。
患者の内訳
ビンダケル®80mg群で2例（1.1%）、プラセボ群で4例（2.3%）が盲検下で減量した。
※ 死亡以外による中止：投与例および有効性解析集団（ITT集団）の割合は、無作為化された集団における割合とした。その他の項目の割合は、治験薬を1回以上服薬した患者を対象に算出した。
ビンダケル80mg群、ビンダケル20mg群、プラセボ群は2：1：2で割り付けられています
患者背景
ビンダケル®の用法及び用量
6.用法及び用量
〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉
通常、成人にはタファミジスメグルミンとして1回80mgを1日1回経口投与する。忍容性がない場合は減量できる。
ビンダケル併合群†は、プラセボ群と比較して、死因を問わない死亡＊及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目を有意に抑制し、優越性が検証されました
†ビンダケル80mg群とビンダケル20mg群の併合群。 ＊ 心臓移植および人工心臓の埋め込みによる中止症例は死因を問わない死亡に含む。
主要評価項目：試験期間中の死因を問わない死亡＊及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目（検証項目）（ITT集団）（国内を含む海外データ）
ITT集団を対象とした主解析において、試験期間中の死因を問わない死亡＊及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目について、ビンダケル®併合群でプラセボ群に対して優越性が検証されました（p=0.0006、Finkelstein-Schoenfeld法）。
30ヵ月時の生存例の割合は、ビンダケル®併合群で70.5%（186/264例）、プラセボ群で57.1％（101/177例）でした。また、30ヵ月時の生存例における心血管事象に関連する入院頻度（1年あたり）の平均は、ビンダケル®併合群で0.297回、プラセボ群で0.455回でした。
両側検定、有意水準0.05
1）心血管事象に関連する入院頻度（1年あたり）は、（心血管事象による入院の発症数）/（試験期間［年］）と定義した。
2）死因を問わない死亡及び心血管事象に関連する入院頻度の群間差はFinkelstein-Schoenfeld法を用いて階層的に解析した。また、各被験者は同じ層内のすべての被験者とpairwise法により比較した。主解析は、ビンダケル®併合群とプラセボ群で死因を問わない死亡及び心血管事象に関連する入院頻度の差異を階層的に評価した。なお、本解析の入院は、試験期間中の心血管事象に関連する入院のみとし、無作為化前の理由を問わない入院は含めなかった。
ビンダケル併合群†では、プラセボ群に比べて30ヵ月時の6分間歩行テスト（6MWT）のベースラインからの変化量の優越性が検証されました
†ビンダケル80mg群とビンダケル20mg群の併合群。
重要な副次評価項目：30ヵ月時の6分間歩行テスト（6MWT）による歩行距離のベースラインからの変化量（検証項目）（ITT集団）（国内を含む海外データ）
30ヵ月時の6MWTのベースラインからの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、ビンダケル®併合群で－54.87±5.068m、プラセボ群で－130.55±9.798mでした。30ヵ月時のビンダケル®併合群とプラセボ群のベースラインからの変化量の差（最小二乗平均値±標準誤差）は、75.68±9.236mであり、優越性が検証されました（p<0.0001、MMRM）。
最小二乗平均値の群間差は、ANCOVA（MMRM）を用いて解析した。本モデルでは施設および施設内の被験者を変量効果、投与群、測定時期、TTR遺伝子型（変異型および野生型）、投与群と測定時期の相互作用項を固定効果、ベースライン値を共変量、分散共分散構造を無構造とした。
ビンダケル併合群†ではプラセボ群に比べて、30ヵ月時のKCCQ-OSスコアのベースラインからの変化量の優越性が検証されました
†ビンダケル80mg群とビンダケル20mg群の併合群。
重要な副次評価項目：30ヵ月時のKCCQ-OSスコア※のベースラインからの変化量（検証項目）（国内を含む海外データ）
30ヵ月時のKCCQ-OSスコア※のベースラインからの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、ビンダケル®併合群で－7.16±1.415、プラセボ群で－20.81±1.971でした。30ヵ月時のベースラインからの変化量のビンダケル®併合群とプラセボ群の差（最小二乗平均値±標準誤差）は、13.65±2.130であり、優越性が検証されました（p<0.0001、MMRM）。
30ヵ月時のKCCQ-OSスコア※のベースラインからの変化量（ITT集団）
※KCCQ-OSスコアは、身体的制限、症状の頻度、症状による負荷、QOL、社会的制限の各ドメインスコアの平均とした。
最小二乗平均値の群間差は、ANCOVA（MMRM）を用いて解析した。本モデルでは施設および施設内の被験者を変量効果、投与群、測定時期、TTR遺伝子型（変異型および野生型）、投与群と測定時期の相互作用項を固定効果、ベースライン値を共変量、分散共分散構造を無構造とした。
ビンダケル併合群†では、プラセボ群と比較して、死因を問わない死亡＊を有意に抑制し、30.2％の死亡リスク低下が認められました
†ビンダケル80mg群とビンダケル20mg群の併合群。 ＊心臓移植および人工心臓の埋め込みによる中止症例は死因を問わない死亡に含む。
その他の副次評価項目：死因を問わない死亡＊（ITT集団）（国内を含む海外データ）
死因を問わない死亡＊の割合は、ビンダケル®併合群で29.5%（78/264例）、プラセボ群で42.9%（76/177例）でした。
ビンダケル®併合群のプラセボ群に対する死因を問わない死亡＊のハザード比は、0.698［95％信頼区間：0.508-0.958］（p=0.0259、Cox比例ハザードモデル）で、ビンダケル®併合群でプラセボ群に対して30.2％のリスク低下が認められました。
死因を問わない死亡＊のKaplan-Meier曲線（ITT集団）
oは打ち切り例を示す。
ビンダケル併合群†では、プラセボ群に対する入院頻度の相対リスクについて32.4％のリスク低下が認められました
†ビンダケル80mg群とビンダケル20mg群の併合群。 ＊ 心臓移植および人工心臓の埋め込みによる中止症例は死因を問わない死亡に含む。
その他の副次評価項目：心血管事象に関連する入院頻度†（ITT集団）（国内を含む海外データ）
心血管事象に関連する入院頻度†（1年あたり）は、ビンダケル®併合群0.4750回、プラセボ群0.7025回でした。ビンダケル®併合群のプラセボ群に対する心血管事象に関連する入院頻度†の相対リスクは、0.6761［95％信頼区間：0.5639-0.8107］（p<0.0001、ポアソン回帰モデル）で、ビンダケル®併合群でプラセボ群に対して32.4％のリスク低下が認められました。
心血管事象に関連する入院頻度（1年あたり）†（ITT集団）
本解析では、試験期間中の心血管事象に関連する入院のみとした。無作為化前の理由を問わない入院は除外した。
6分間歩行テスト（6MWT）において、ビンダケル併合群†はプラセボ群と比較して、ベースラインからの歩行距離の変化量を6ヵ月時から有意に抑制し、30ヵ月時まで維持しました
†ビンダケル80mg群とビンダケル20mg群の併合群。
重要な副次評価項目・探索的評価項目：6MWTによる歩行距離のベースラインからの変化量の推移（ITT集団）（国内を含む海外データ）
30ヵ月時における6MWTのベースラインからの変化量について、ビンダケル®併合群ではプラセボ群に比較して統計学的に有意な差が認められました（p<0.0001、MMRM）。
また、6ヵ月時以降のすべての評価時においてビンダケル®併合群ではプラセボ群に比較して統計学的に有意な差が認められました（6ヵ月時：p=0.0067、12ヵ月時：p<0.0001、18ヵ月時：p<0.0001、24ヵ月時：p<0.0001、30ヵ月時：p<0.0001、MMRM）。
6MWTによる歩行距離のベースラインからの変化量の推移（ITT集団）
最小二乗平均値の群間差は、ANCOVA（MMRM）を用いて解析した。本モデルでは施設および施設内の被験者を変量効果、投与群、測定時期、TTR遺伝子型（変異型および野生型）、投与群と測定時期の相互作用項を固定効果、ベースライン値を共変量、分散共分散構造を無構造とした。
KCCQ-OSスコアにおいて、ビンダケル併合群†はプラセボ群と比較してベースラインからの変化量を6ヵ月時から有意に抑制し、30ヵ月時まで維持しました
†ビンダケル80mg群とビンダケル20mg群の併合群。
重要な副次評価項目・探索的評価項目：KCCQ-OSスコア※のベースラインからの変化量の推移（ITT集団）（国内を含む海外データ）
30ヵ月時におけるKCCQ-OSスコア※のベースラインからの変化量について、ビンダケル®併合群ではプラセボ群に比較して統計学的に有意な差が認められました（p<0.0001、MMRM）。
また、6ヵ月時以降のすべての評価時においてビンダケル®併合群ではプラセボ群に比較して統計学的に有意な差が認められました（6ヵ月時：p=0.0113、12ヵ月時：p<0.0001、18ヵ月時：p<0.0001、24ヵ月時：p<0.0001、30ヵ月時：p<0.0001、MMRM）。
KCCQ-OSスコア※のベースラインからの変化量の推移（ITT集団）
※KCCQ-OSスコアは、身体的制限、症状の頻度、症状による負荷、QOL、社会的制限の各ドメインスコアの平均とした。
最小二乗平均値の群間差は、ANCOVA（MMRM）を用いて解析した。本モデルでは施設および施設内の被験者を変量効果、投与群、測定時期、TTR遺伝子型（変異型および野生型）、投与群と測定時期の相互作用項を固定効果、ベースライン値を共変量、分散共分散構造を無構造とした。
ビンダケル®の用法及び用量
6.用法及び用量
〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉
通常、成人にはタファミジスメグルミンとして1回80mgを1日1回経口投与する。忍容性がない場合は減量できる。
ビンダケル80mg群、ビンダケル20mg群ともに、プラセボ群と比較して死因を問わない死亡＊及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目において有意差が認められました
＊ 心臓移植および人工心臓の埋め込みによる中止症例は死因を問わない死亡に含む。
主要評価項目の探索的解析：死因を問わない死亡＊及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目の用量別解析（ITT集団）（国内を含む海外データ）
ITT集団を対象とした主解析の用量別解析において、試験期間中の死因を問わない死亡＊及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目について、ビンダケル®80mg群ではプラセボ群と比較して統計学的に有意な差が認められました（p=0.0030、Finkelstein-Schoenfeld法）。また、ビンダケル®20mg群でもプラセボ群と比較して統計学的に有意な差が認められました（p=0.0048、Finkelstein-Schoenfeld法）。
30ヵ月時の生存例の割合は、ビンダケル®80mg群で69.3%（122/176例）、ビンダケル®20mg群で72.7%（64/88例）、プラセボ群で57.1％（101/177例）でした。また、30ヵ月時の生存例における心血管事象に関連する入院頻度（1年あたり）の平均は、ビンダケル®80mg群で0.339回、ビンダケル®20mg群で0.218回、プラセボ群で0.455回でした。
両側検定、有意水準0.05
† ビンダケル80mg群とビンダケル20mg群の併合群
a主要評価項目（検証項目）
b主要評価項目の探索的解析
1）心血管事象に関連する入院頻度（1年あたり）は、（心血管事象による入院の発症数）/（試験期間［年］）と定義した。
2）死因を問わない死亡及び心血管事象に関連する入院頻度の群間差はFinkelstein-Schoenfeld法を用いて階層的に解析した。また、各被験者は同じ層内のすべての被験者とpairwise法により比較した。主解析は、ビンダケル®併合群とプラセボ群で死因を問わない死亡及び心血管事象に関連する入院頻度の差異を階層的に評価した。なお、本解析の入院は、試験期間中の心血管事象に関連する入院のみとし、無作為化前の理由を問わない入院は含めなかった。
運動能力の指標である6分間歩行テスト（6MWT）について、ビンダケル80mg、ビンダケル20mgともにプラセボ群と比較してベースラインからの変化量の有意な差が認められました
重要な副次評価項目の探索的解析：30ヵ月時の6MWTによる歩行距離のベースラインからの変化量の用量別解析（ITT集団）（国内を含む海外データ）
30ヵ月時の6MWTのベースラインからの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、ビンダケル®80mg群で－54.77±7.464m、ビンダケル®20mg群で－54.98±10.099m、プラセボ群で－130.54±9.796mでした。30ヵ月時のビンダケル®80mg群、ビンダケル®20mg群とプラセボ群のベースラインからの変化量の差（最小二乗平均値±標準誤差）はそれぞれ75.77±10.083m、75.57±13.713mであり、統計学的に有意な差が認められました（それぞれp<0.0001、p<0.0001、MMRM）。
最小二乗平均値の群間差は、ANCOVA（MMRM）を用いて解析した。本モデルでは施設および施設内の被験者を変量効果、投与群、測定時期、TTR遺伝子型（変異型および野生型）、投与群と測定時期の相互作用項を固定効果、ベースライン値を共変量、分散共分散構造を無構造とした。
30ヵ月時における6MWTによる歩行距離のベースラインからの変化量のフォレストプロット（ITT集団）
プラセボに対するビンダケルの最小二乗平均値の差（95%信頼区間）は、混合効果モデル（施設および施設内被験者を変量効果、投与群、時期、 TTR遺伝子型および時期と投与群の相互作用項を固定効果、ベースライン値を共変量、分散共分散構造を無構造とした）を用いて算出した。
QOLの指標であるKCCQ-OSスコアについて、ビンダケル80mg、ビンダケル20mgともにプラセボ群と比較してベースラインからの変化量の有意な差が認められました
重要な副次評価項目の探索的解析：30ヵ月時のKCCQ-OSスコア※のベースラインからの変化量の用量別解析（ITT集団）（国内を含む海外データ）
30ヵ月時のKCCQ-OSスコア※のベースラインからの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、ビンダケル®80mg群で－7.34±1.502、ビンダケル®20mg群で－6.83±2.503、プラセボ群で－20.82±1.975でした。30ヵ月時のビンダケル®80mg群、ビンダケル®20mg群とプラセボ群のベースラインからの変化量の差（最小二乗平均値±標準誤差）はそれぞれ13.48±2.201、13.99±2.955であり、統計学的に有意な差が認められました（それぞれp<0.0001、p<0.0001、MMRM）。
30ヵ月時のKCCQ-OSスコア※のベースラインからの変化量の用量別解析
最小二乗平均値の群間差は、ANCOVA（MMRM）を用いて解析した。本モデルでは施設および施設内の被験者を変量効果、投与群、測定時期、TTR遺伝子型（変異型および野生型）、投与群と測定時期の相互作用項を固定効果、ベースライン値を共変量、分散共分散構造を無構造とした。
30ヵ月時におけるKCCQ-OSスコア※のベースラインからの変化量のフォレストプロット
※KCCQ-OSスコアは、身体的制限、症状の頻度、症状による負荷、QOL、社会的制限の各ドメインスコアの平均とした。
プラセボに対するビンダケルの最小二乗平均値の差（95%信頼区間）は、混合効果モデル（施設および施設内被験者を変量効果、投与群、時期、 TTR遺伝子型および時期と投与群の相互作用項を固定効果、ベースライン値を共変量、分散共分散構造を無構造とした）を用いて算出した。
ビンダケル80mg群およびビンダケル20mgについて、プラセボ群に対する死因を問わない死亡＊のハザード比が検討されました
＊ 心臓移植および人工心臓の埋め込みによる中止症例は死因を問わない死亡に含む。
その他の副次評価項目の探索的解析：死因を問わない死亡＊のプラセボ群に対するハザード比および心血管事象に関連する入院頻度のプラセボ群に対する相対リスクの用量別解析（ITT集団）（国内を含む海外データ）
プラセボ群に対する死因を問わない死亡＊のハザード比は、ビンダケル®80mg群において、0.690（95%信頼区間：0.487-0.979）、ビンダケル®20mg群において0.715（95%信頼区間：0.450-1.137）でした。
また、プラセボ群に対する心血管事象に関連する入院頻度の相対リスクは、ビンダケル®80mg群において0.6991（95%信頼区間：0.5719-0.8548）、ビンダケル®20mg群において0.6609（95%信頼区間：0.5105-0.8557）でした。
死因を問わない死亡＊のプラセボ群に対するハザード比および
心血管事象に関連する入院頻度のプラセボ群に対する
相対リスクのフォレストプロット（ITT集団）
F-S法：Finkelstein-Schoenfeld法
死因を問わない死亡＊のプラセボ群に対する
ハザード比の用量別解析 （ITT集団）
※ハザード比はCox比例ハザードモデルを用いて解析し、TTR遺伝子型（変異型および野生型）、ベースライン時のNYHA心機能分類（Ⅰ・Ⅱ、Ⅲ度）を因子とした。
心血管事象に関連する入院頻度のプラセボ群に対する
相対リスクの用量別解析（ITT集団）
§ポアソン回帰モデルでは、投与群、TTR遺伝子型（変異型および野生型）、ベースラインのNYHA心機能分類（Ⅰ・Ⅱ、Ⅲ度）、TTR遺伝子型と投与群の相互作用項、ベースラインのNYHA心機能分類と投与群の相互作用項を治療期間の調整因子として組み入れた。
本解析では、試験期間中の心血管事象に関連する入院のみとした。無作為化前の理由を問わない入院は除外した。
30ヵ月時のNT-proBNPのベースラインからの変化量は、ビンダケル20mg群に比べてビンダケル80mg群で有意に低いことが認められました
探索的評価項目（事後解析）：NT-proBNPのベースラインからの変化量の用量別解析（ITT集団）（国内を含む海外データ）
12ヵ月時、30ヵ月時のNT-proBNPのベースラインからの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）はビンダケル®80mg群で633.22±207.613pg/mL、1371.71±296.336pg/mLであり、いずれもプラセボ群との群間差で統計学的に有意な差が認められました（それぞれp=0.0004、p<0.0001、MMRM）。また、ビンダケル®20mg群では1185.82±400.824pg/mL、2542.23±577.783pg/mLであり、プラセボ群との群間差で統計学的に有意な差が認められませんでした（それぞれp=0.4026、p=0.0571、MMRM）。
30ヵ月時におけるビンダケル®80mg群とビンダケル®20mg群との群間差（95%信頼区間）は1170.51±587.31（16.87-2324.16）pg/mLで、統計学的に有意な差が認められました（p=0.0468、MMRM）。
NT-proBNPのベースラインからの変化量の用量別解析（ITT集団）
最小二乗平均値の群間差は、ANCOVA（MMRM）を用いて解析した。本モデルでは施設および施設内の被験者を変量効果、投与群、測定時期、TTR遺伝子型（変異型および野生型）、投与群と測定時期の相互作用項を固定効果、ベースライン値を共変量、分散共分散構造を無構造とした。
トロポニンIのベースラインからの変化量のプラセボ群との差異についてビンダケル80mg群では、12ヵ月時及び30ヵ月時において有意差が認められましたが、20mg群では12ヵ月時及び30ヵ月時における有意差は認められませんでした
事後に設定された探索的評価項目（事後解析）：トロポニンIのベースラインからの変化量の用量別解析（ITT集団）（国内を含む海外データ）
12ヵ月時、30ヵ月時のトロポニンⅠのベースラインからの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）はビンダケル®80mg群で0±0.017ng/mL、0.01±0.020ng/mLであり、いずれもプラセボ群との群間差で統計学的に有意な差が認められました（それぞれp=0.0003、p<0.0001、MMRM）。また、ビンダケル®20mg群では0.11±0.090ng/mL、0.06±0.041ng/mLであり、プラセボ群との群間差で統計学的に有意な差が認められませんでした（それぞれp=0.6331、p=0.2246、MMRM）。
30ヵ月時におけるビンダケル®80mg群とビンダケル®20mg群との群間差（95%信頼区間）は0.05±0.04（－0.03-0.13）ng/mLであり、統計学的に有意な差が認められませんでした（p=0.2479、MMRM）。
トロポニンⅠのベースラインからの変化量の用量別解析（ITT集団）
最小二乗平均値の群間差は、ANCOVA（MMRM）を用いて解析した。本モデルでは施設および施設内の被験者を変量効果、投与群、測定時期、TTR遺伝子型（変異型および野生型）、投与群と測定時期の相互作用項を固定効果、ベースライン値を共変量、分散共分散構造を無構造とした。
ビンダケル80mg群およびビンダケル20mg群ともにTTRの安定化作用が認められました1）
1） TTRの安定化率は縦軸で示されており、32% 以上であれば安定化していると定義しています。
その他の副次評価項目（事後解析）：1ヵ月時のTTR安定化率の用量別解析（ITT集団）（国内を含む海外データ）
ビンダケル®80mg群における投与1ヵ月時のTTR安定化率は、トラフ値で243.8±113.3％、投与4.5時間後で263.0±122.8％でした。また、ビンダケル®20mg群における投与1ヵ月時のTTR安定化率は、トラフ値で145.9±78.0％、投与4.5時間後で186.0±89.4％でした。一方、プラセボ群における投与1ヵ月時のTTR安定化率は、トラフ値で3.4±16.3％、投与4.5時間後で3.8±15.4％でした。
ビンダケル®の効能又は効果に関連する注意、用法及び用量
5.効能又は効果に関連する注意〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉
5.6NYHA心機能分類Ⅲ度の患者では、NYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度の患者より相対的に本剤の有効性が低い可能性があるので、本剤の作用機序、及び臨床試験で示唆されたNYHA心機能分類と有効性の関係を十分に理解し、患者の状態を考慮した上で、本剤投与の要否を判断すること。
5.7NYHA心機能分類Ⅳ度の患者における有効性及び安全性は確立していない。臨床試験での使用経験がない。
〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉
通常、成人にはタファミジスメグルミンとして1回80mgを1日1回経口投与する。忍容性がない場合は減量できる。
ビンダケル併合群†のプラセボ群と比較した死因を問わない死亡＊及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目について、NYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度の集団では有意差が認められましたが、Ⅲ度の集団では有意差は認められませんでした
†ビンダケル80mg群とビンダケル20mg群の併合群。 ＊ 心臓移植および人工心臓の埋め込みによる中止症例は死因を問わない死亡に含む。
主要評価項目の探索的解析：死因を問わない死亡＊及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目のベースライン時のNYHA心機能分類別解析（ITT集団）（国内を含む海外データ）（サブグループ解析）
ITT集団を対象とした主解析のベースライン時におけるNYHA心機能分類別解析において、試験期間中の死因を問わない死亡＊及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目について、ベースライン時のNYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度の集団では、ビンダケル®併合群はプラセボ群と比較して統計学的に有意な差が認められました（p=0.0005、Finkelstein-Schoenfeld法）。また、ベースライン時のNYHA心機能分類Ⅲ度の集団では、ビンダケル®併合群はプラセボ群と比較して統計学的な有意差は認められませんでした（p=0.7819、Finkelstein-Schoenfeld法）。
30ヵ月時の生存例の割合は、ベースライン時のNYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度の集団ではビンダケル®併合群で81.2%（151/186例）、プラセボ群で67.5％（77/114例）、 ベースライン時のNYHA心機能分類Ⅲ度の集団ではビンダケル®併合群で44.9%（35/78例）、プラセボ群で38.1％（24/63例）でした。また、30ヵ月時の生存例における心血管事象に関連する入院頻度（1年あたり）の平均は、 ベースライン時のNYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度ではビンダケル®併合群で0.246回、プラセボ群で0.457回、ベースラインのNYHA心機能分類Ⅲ度ではビンダケル®併合群で0.516回、プラセボ群で0.447回でした。
＊心臓移植および人工心臓の埋め込みによる中止症例は死因を問わない死亡に含む両側検定、有意水準0.05
1）心血管事象に関連する入院頻度（1年あたり）は、（心血管事象による入院の発症数）/（試験期間［年］）と定義した。
2）死因を問わない死亡及び心血管事象に関連する入院頻度の群間差はFinkelstein-Schoenfeld法を用いて階層的に解析した。また、各被験者は同じ層内のすべての被験者とpairwise法により比較した。主解析は、ビンダケル®併合群とプラセボ群で死因を問わない死亡及び心血管事象に関連する入院頻度の差異を階層的に評価した。なお、本解析の入院は、試験期間中の心血管事象に関連する入院のみとし、無作為化前の理由を問わない入院は含めなかった。
NYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度及びⅢ度の集団について、30ヵ月における6MWTのベースラインからの変化量のビンダケル併合群†とプラセボ群の群間差が検討されました
†ビンダケル80mg群とビンダケル20mg群の併合群。
重要な副次評価項目の探索的解析：30ヵ月時の6MWTによる歩行距離のベースライン時のNYHA心機能分類別解析（ITT集団）（国内を含む海外データ）（サブグループ解析）
30ヵ月時における6MWTによる歩行距離のベースラインからの変化量について、NYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度の集団では、プラセボ群とビンダケル®併合群の群間差（95％信頼区間）は85.39（64.05-106.72）m、NYHA心機能分類Ⅲ度の集団では31.56（ー11.70-74.83）mでした。
プラセボに対するビンダケルの最小二乗平均値の差（95％信頼区間）は、混合効果モデル（施設および施設内被験者を変量効果、投与群、時期、TTR遺伝子型および時期と投与群の相互作用項を固定効果、ベースライン値を共変量、分散共分散構造を無構造とした）を用いて算出した。
NYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度及びⅢ度の集団について、30ヵ月におけるKCCQ-OSスコアのベースラインからの変化量のビンダケル併合群†とプラセボ群の群間差が検討されました
†ビンダケル80mg群とビンダケル20mg群の併合群。
重要な副次評価項目の探索的解析：30ヵ月時のKCCQ-OSスコア※のベースラインからの変化量のベースライン時のNYHA心機能分類別解析（ITT集団）（国内を含む海外データ）（サブグループ解析）
30ヵ月時のKCCQ-OSスコア※のベースラインからの変化量について、ビンダケル®併合群とプラセボ群の最小二乗平均の差（95％信頼区間）は、NYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度の集団で13.61（9.20-18.02）、Ⅲ度の集団で13.05（3.27-22.84）でした。
30ヵ月時のKCCQ-OSスコア※のベースラインからの変化量の
ベースライン時のNYHA心機能分類別解析（ITT集団）（国内を含む海外データ）（サブグループ解析）
※KCCQ-OSスコアは、身体的制限、症状の頻度、症状による負荷、QOL、社会的制限の各ドメインスコアの平均とした。
プラセボに対するビンダケルの最小二乗平均値の差（95%信頼区間）は、混合効果モデル（施設および施設内被験者を変量効果、投与群、時期、 TTR遺伝子型および時期と投与群の相互作用項を固定効果、ベースライン値を共変量、分散共分散構造を無構造とした）を用いて算出した。
NYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度及びⅢ度の集団について、ビンダケル併合群†のプラセボ群に対する死因を問わない死亡＊のハザード比が検討されました
†ビンダケル80mg群とビンダケル20mg群の併合群。 ＊ 心臓移植および人工心臓の埋め込みによる中止症例は死因を問わない死亡に含む。
その他の副次評価項目の探索的解析：死因を問わない死亡＊のプラセボ群に対するハザード比及び心血管事象に関連する入院頻度のプラセボ群に対する相対リスクのベースライン時のNYHA心機能分類別解析（ITT集団）（国内を含む海外データ）（サブグループ解析）
プラセボ群に対する死因を問わない死亡＊のハザード比は、NYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度の集団において、0.568（95%信頼区間：0.358-0.902）、NYHA心機能分類Ⅲ度の集団において0.837（95%信頼区間：0.541-1.295）でした。
また、プラセボ群に対する心血管事象に関連する入院頻度の相対リスクは、NYHA心機能分類Ⅰ・Ⅱ度の集団において0.4764（95%信頼区間：0.3794-0.5982）、NYHA心機能分類Ⅲ度の集団において1.4114（95%信頼区間：1.0484-1.9000）でした。
死因を問わない死亡＊のプラセボ群に対するハザード比および
心血管事象に関連する入院頻度のプラセボ群に対する相対リスクのベースライン時の
NYHA心機能重症度分類別解析（ITT集団）（サブグループ解析）
死因を問わない死亡＊のプラセボ群に対するハザード比の
ベースライン時のNYHA心機能重症度分類別解析（ITT集団）（サブグループ解析）
＊心臓移植および人工心臓の埋め込みによる中止症例は死因を問わない死亡に含む。
※ハザード比はCox比例ハザードモデルを用いて解析し、TTR遺伝子型（変異型および野生型）を因子とした。
心血管事象に関連する入院頻度のプラセボ群に対する相対リスクの
ベースライン時のNYHA心機能重症度分類別解析（ITT集団）（サブグループ解析）
§ ポアソン回帰モデルでは、投与群、TTR遺伝子型（野生型または変異型）、TTR遺伝子型と投与群の相互作用項を治療期間の調整因子として組み入れた。
本解析では、試験期間中の心血管事象に関連する入院のみとした。無作為化前の理由を問わない入院は除外した。
ビンダケル®の用法及び用量
6.用法及び用量〈トランスサイレチン型心アミロイドーシス〉
通常、成人にはタファミジスメグルミンとして1回80mgを1日1回経口投与する。忍容性がない場合は減量できる。
すべての投与群で男性の割合が高く、平均年齢はビンダケル併合群†77歳、プラセボ群73歳でした
患者内訳
日本人集団の患者は合計17例が組み入れられ、ビンダケル®80mg群に10例、ビンダケル®20mg群に2例、プラセボ群に5例が割り付けられました。全例が投与を受け、14例が試験を完了しました。ビンダケル®80mg群の死亡1例を除き、80mg群2例が試験を中止しました。
試験中止理由は、有害事象2例及び死亡1例でした。臓器移植または人工心臓の埋め込みのために中止した患者、ならびに治験薬と関連のある有害事象により試験を中止した患者はいませんでした。
患者背景
試験成績
その他の副次評価項目：死亡と入院（ITT集団）（日本人集団のサブグループ解析）
日本人集団で死因を問わない死亡は、ビンダケル®80mg群で3例に認められました。内訳は、心血管事象に関連する死亡1例（治験対象疾患）、その他の死亡2例（肺炎１例、低栄養及び肺炎1例）でした。30ヵ月時の生存例はビンダケル®併合群で9例、プラセボ群で5例で、これらにおける心血管事象に関連する入院頻度（１年あたり）の平均は、ビンダケル®併合群で0.222回、プラセボ群で1.520回でした。
その他の副次評価項目：心血管事象に関連する入院（ITT集団）（日本人集団のサブグループ解析）
心血管事象に関連する入院（１回以上）は、ビンダケル®併用群で12例中4例、プラセボ群で5例中4例で、これらにおける心血管事象に関連する入院頻度（1年あたり）の平均は、ビンダケル®併合群で0.409回、プラセボ群で1.520回でした。
治験薬と因果関係が否定されなかった有害事象は、ビンダケル80mg群44.9%（79/176例）で、ビンダケル20mg群38.6%（34/88例）で、プラセボ群で50.8%（90/177例）でした
治験薬と因果関係が否定されなかった有害事象の発現率はビンダケル®80mg群で44.9％（79/176例）、ビンダケル®20mg群で38.6％（34/88例）、プラセボ群で50.8％（90/177例）でした 。
治験薬と因果関係が否定されなかった主な有害事象は、ビンダケル®80mg群で下痢14例（8.0％）、悪心10例（5.7％）、尿路感染4例（2.3％）等、ビンダケル®20mg群で下痢2例（2.30％）、悪心1例（1.1％）、尿路感染5例（5.7％）等、プラセボ群で下痢18例（10.2％）、悪心10例（5.6％）、尿路感染8例（4.5％）等でした 。
治験薬との因果関係が否定されなかった死亡は認められず、治験薬との因果関係が否定されなかった。重篤な有害事象は、ビンダケル®80mg群で3例（膵炎、尿路感染、肝機能検査値上昇 各1例）、ビンダケル®20mg群で2例（胃炎、急性腎障害 各1例）、プラセボ群で4例（心室細動、うっ血性心不全・疾患進行、胆嚢腺癌、浮動性めまい・嗜眠・呼吸困難 各1例）でした。治験薬との因果関係が否定されなかった投与中止に至った有害事象は、ビンダケル®80mg群1例（血中クレアチニン増加）、プラセボ群で3例（心室細動、胆嚢腺癌、浮動性めまい・嗜眠・呼吸困難 各1例）でした 。
治験薬と因果関係が否定されなかった有害事象の要約
日本循環器学会認定 ビンダケル導入施設・医師認定 認定施設・医師一覧
トランスサイレチン型心アミロイドーシスに対するビンダケル導入の認定処方施設および認定処方医（日本循環器学会認定）のリストをご紹介しています。
本コンテンツは、日本国内の医療・医薬関係者を対象に、日本国内で医療用医薬品を適正にご使用いただくため、日本国内の承認に基づき作成されています。日本の医療機関・医療提供施設等に所属し、医療行為に携っている方を対象としており、日本国外の医療関係者、一般の方に対する情報提供を目的としたものではない事をご了承ください。
あなたは医療関係者ですか？