「造血器腫瘍診療ガイドライン 第3.1版（2024年版）」（以下、同ガイドライン）では、再発・難治性骨髄腫の治療アルゴリズムにおいて、自家移植後の再発・再燃骨髄腫で奏効期間が18ヵ月未満であった場合、及び移植非適応の再発・再燃骨髄腫で奏効期間が9~12ヵ月未満であった場合のIMiD、PI、抗CD38抗体に対する抵抗例への救援療法として、BCMAを標的とした二重特異性抗体が治療選択肢の1つに位置づけられています（図1）^2）。
TCE状態のRRMM患者さんの予後は不良であることが報告されており^1）、前治療ライン数が3以上又はIMiDとPIの両方に治療抵抗性で、直近の治療ライン又は治療後に疾患進行を示したTCEのRRMM患者248例を対象に、日常診療での治療経過を前向きに観察したLocoMMotion試験では、無増悪生存期間（PFS）中央値は4.6ヵ月、OS中央値は13.8ヵ月でした（図2）^1）。

   図2     IMiD、PI及び抗CD38抗体による治療を受けたTCEのRRMM患者における2年間の追跡調査（LocoMMotion試験）

本邦では、例としてDLd療法［ダラツムマブ（DARA）、レナリドミド（LEN）、低用量デキサメタゾン（DEX）］からISA-Kd療法［イサツキシマブ（ISA）、カルフィルゾミブ（CFZ）、低用量DEX］やPBd療法［ポマリドミド（POM）、ボルテゾミブ（BOR）、低用量DEX］などのレジメン後の治療、つまり、IMiD、PI、抗CD38抗体を含む少なくとも3つの標準的な治療が無効又は治療後に再発したTCE患者さんに対して、3rd lineとしてエルレフィオやテクリスタマブのようなBCMAを標的とした二重特異性抗体を使用することが可能です。

一般に治療は長期にわたって行われることから、エルレフィオの臨床試験における長期の有効性・安全性データをお示しします。

IMiD、PI及び抗CD38抗体のそれぞれ少なくとも1剤に対して治療抵抗性を示す（前治療のレジメン数を問わない）RRMM患者を対象に、エルレフィオの単剤投与による有効性及び安全性を検討することを目的とした国際共同第Ⅱ相試験（MagnetisMM-3試験）が実施されました^3）。BCMA標的治療歴のないRRMM患者を対象としたコホートAでは、独立中央判定（BICR）評価による奏効率（ORR）は61.0%で、そのうち最良部分奏効（VGPR）以上は55.3%でした。また、完全奏効（CR）以上は27.6％でした（図3）^3）。承認時のデータカットオフ時点でのPFS中央値は未到達（95％信頼区間：10.4ヵ月-NE）、OS中央値も未到達（95％信頼区間：NE-NE）でしたが^3）、追跡期間中央値28.4ヵ月における長期フォローアップのPFS中央値は17.2ヵ月（95%信頼区間：9.8ヵ月-NE）（図4）^4）、OS中央値は24.6ヵ月（95%信頼区間：13.4ヵ月-NE）でした（図5）^4）。このようなTCE患者に対する長期フォローアップの結果は、TCEに対してエルレフィオを治療選択肢の1つとして検討する上で重要であると考えます。
安全性については、主な副作用として、サイトカイン放出症候群（CRS）（57.9％）、好中球減少症（36.1％）、貧血（26.8％）などが発現し（表1）^3）、長期フォローアップにおいてはそれぞれ57.7%、49.6%、48.8%の発現率でした（表2）^4）。特にCRSに関しては起こりうることを想定し、適切に対応していくことが重要です。有害事象に対する対処法としては、電子添文や適正使用ガイド等を参考に適切な処置を行うとともに、医療施設の方針に従った処置も検討してください。

国際共同第Ⅱ相試験における重篤な副作用^※2は183例中54例（29.5%）に認められ、内訳はCRS23例（12.6%）、肺炎6例（3.3%）、貧血5例（2.7%）、発熱性好中球減少症4例（2.2%）、発熱、ニューモシスチス・イロベチイ肺炎各3例（1.6%）、好中球減少症、血小板減少症、副鼻腔炎、細菌性肺炎、腎盂腎炎、免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）各2例（1.1%）、純赤血球無形成、狭心症、急性心不全、めまい、出血性下痢、注射部位反応、低γグロブリン血症、蜂巣炎、敗血症、サイトメガロウイルス感染再燃、器具関連菌血症、大腸菌尿路感染症、ヘルペスウイルス感染症、クレブシエラ性敗血症、パルボウイルスB19感染、サイトメガロウイルス性肺炎、シュードモナス性肺炎、ウイルス性肺炎、敗血症性ショック、ブドウ球菌性菌血症、ブドウ球菌性敗血症、溶連菌性敗血症、成長障害、低カリウム血症、腫瘍崩壊症候群、関節痛、骨痛、筋炎、リウマチ性多発筋痛、サルコペニア、運動失調、ギラン・バレー症候群、錯乱状態、急性腎障害、呼吸困難、低酸素症、肺臓炎が各1例（0.5%）でした。
死亡に至った副作用^※2はシュードモナス性肺炎、成長障害、敗血症性ショック各1例（0.5%）でした。
投与中止に至った副作用^※2は15例（8.2%）であり、内訳はICANS2例（1.1%）、好中球減少症、血小板減少症、発熱性好中球減少症、CRS、サイトメガロウイルス感染再燃、クレブシエラ性敗血症、サイトメガロウイルス性肺炎、シュードモナス性肺炎、敗血症、敗血症性ショック、血中アルカリホスファターゼ増加、γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加、筋肉減少症、ギラン・バレー症候群、末梢性運動ニューロパチー、末梢性感覚運動ニューロパチー、末梢性感覚ニューロパチー、多発ニューロパチー、呼吸困難、気道の炎症が各1例（0.5%）でした。

死亡に至った有害事象
●感染8例（6.5％）
重篤な有害事象、投与中止に至った有害事象、（感染を除く）死亡に至った有害事象
●現時点で非公開情報のため掲載しておらず、文献中にも記載されていない。

目的：
IMiD、PI及び抗CD38抗体のそれぞれ少なくとも1剤に対して治療抵抗性を示すRRMM患者を対象として、エルレフィオを単剤投与したときの有効性及び安全性を検討する。

試験デザイン：
非無作為化、非盲検、多施設国際共同、第Ⅱ相試験

解析計画：
●コホートA及びコホートBの目標症例数は、正確二項分布に基づく2段階デザインを用いて、2つのコホートで別々に主要評価項目であるORR（BICR評価）に関する統計学的仮説を検定したとき十分な検出力が得られるように設定した。
●主要評価項目であるORR（BICR評価）の各コホートの最終解析は、すべての対象症例がベースライン以降に少なくとも2回奏効評価を行った時点、又は投与開始後2ヵ月以内に奏効評価を中止した時点で実施することとした。
●主要評価項目であるORR（BICR評価）はClopper-Pearson法により両側95%信頼区間を算出し、コホートAでは、閾値ORR30％以下となる帰無仮説に対する片側p値、コホートBでは、閾値ORR15％以下となる帰無仮説に対する片側p値を算出した。さらにVGPR以上（sCR＋CR＋VGPR）を算出し、Clopper-Pearson法により両側正確95%信頼区間を算出した。
●コホートAでORR（BICR評価）の帰無仮説が棄却された場合、重要な副次評価項目である、ベースライン時にEMDのない対象症例でのORR（BICR評価）を38%以下とした帰無仮説に対して、ゲートキーピング法を用いて片側有意水準0.025で階層的に検定することとした。コホートAのベースライン時にEMDのない対象症例でORR（BICR評価）の帰無仮説が棄却された場合、重要な副次評価項目である、ベースライン時にEMDを有する対象症例でのORR（BICR評価）を12%以下とした帰無仮説に対して、ゲートキーピング法を用いて片側有意水準0.025で正確二項検定を用い、階層的に検定することとした。
●主要評価項目であるコホートAのORR（BICR評価）は中間解析を実施するため、主要評価項目の片側有意水準0.025は最終解析時点では0.0202となっている。
●副次評価項目であるPFS、OS（BICR評価）はKaplan-Meier法を用い、3、6、9、12ヵ月時点（以降6ヵ月毎）の奏効持続確率及び3、6、9、12、15、18、24ヵ月時点（以降12ヵ月毎）のイベントフリー確率を対応する両側95%信頼区間とともに推定した。
●副次評価項目であるCRRはCR以上（sCR+CR）を算出し、Clopper-Pearson法により両側正確95%信頼区間を算出した（EMD有無別の評価も含む）。
●ベースライン時のEMD有無別、R-ISS、5剤の治療に対する抵抗性の有無別のORR（BICR評価）について、サブグループ解析を事前に規定した。
●試験参加者は登録から少なくとも2年間追跡されることとした。追跡調査は生存状態を確認し、新たな抗癌剤治療、有害事象、避妊チェックを含む情報を収集するために治験薬の最終投与から3ヵ月ごとに実施されることが事前規定されていた。　

症例：
80歳代、女性、IgG-λ、初診時R-ISS-Ⅲ、再発難治時における骨髄中の骨髄腫細胞77.8%、1q+［86%（1q gain：59%、1q amp：27%）］、TP53欠失

治療経過：
20XX年に診断を受けLd療法（LEN、低用量DEX）を16コース実施。20XX+1年にILd療法［イキサゾミブ（IXA）、LEN、低用量DEX］を36コース、20XX+4年にISA-d療法（ISA、低用量DEX）を11コース実施するも、20XX+5年に臨床的再発となり、再度の救援化学療法目的で入院。

本症例は、当科で意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（MGUS）からMMに進展し、さまざまな治療を行っても再発を繰り返しました。また、骨髄中の骨髄腫細胞の割合が高く、細胞遺伝学的異常のあるハイリスクな症例でした。入院時には貧血が著明にみられ、クレアチニン値も2mg/dL近くまで上昇していましたが、本人や家族の希望もあり、TCEであることから4th lineとしてエルレフィオの投与を開始しました。投与開始初日の夜にGrade1のCRSが出現し、アセトアミノフェンへの反応が不良であったことからトシリズマブを投与したところ1日で解熱し、その後も治療継続が可能でした。しかしながら、約1ヵ月後に新型コロナウイルス感染症（COVID-19）への罹患により治療は中断となりました。治療中断後もフリーライトチェーン（FLC）検査の結果遊離λ鎖の上昇はなく、MMの兆候もみられない状態で推移しています（図6）。COVID-19への対応は、2024年に発表された「免疫不全者におけるCOVID-19の臨床対応指針案 第1.0版^7）」を手本としてマネジメントすることも有用だと考えます。
「造血器腫瘍診療ガイドライン 第3.1版（2024年版）^2）」では、再発・難治性骨髄腫に対する救援療法としてIMiD、PI及び抗CD38抗体を含む治療歴2レジメン以上の前治療であればBCMAを標的としたCAR-T、TCEに該当すればBCMAを標的とした二重特異性抗体が推奨されています。そのため、各薬剤の特徴を踏まえた薬剤選択が重要と考えます。